脑微RNA在年龄相关脑病理中的差异表达及其机制研究

本研究针对老年人群中多种共存的脑病理学改变（如阿尔茨海默病AD、路易体病理、动脉硬化等）的分子机制不明问题，通过分析617例脑样本的miRNA测序数据，鉴定出75个AD特异性miRNA及14个跨病理共享miRNA（如miR-132/212簇），首次揭示miRNA通过调控谷胱甘肽代谢、突触功能等通路参与脑病理进程，为理解年龄相关神经退行性疾病的共性机制提供新视角。

　　

随着全球老龄化加剧，脑内多种病理改变（如β淀粉样蛋白Aβ斑块、神经原纤维缠结、TDP-43蛋白病变等）的共现现象日益普遍，这些病变与认知障碍密切相关，但其生物学机制尚未阐明。尤其值得注意的是，约80%的老年脑组织存在两种以上病理共存，这种"多病共存"现象背后的分子调控网络成为研究难点。近年研究发现，微RNA（microRNA，miRNA）作为基因表达的关键调控因子，可能在神经退行性疾病中发挥重要作用，但多数研究仅聚焦单一病理类型，缺乏系统性探索。

为破解这一难题，美国埃默里大学等机构的研究团队在《Neurobiology of Aging》发表重要成果。研究人员利用宗教 orders 研究（ROS）和记忆衰老项目（MAP）队列的617例背外侧前额叶皮层样本，通过miRNA测序和生物信息学分析，首次绘制了年龄相关脑病理的miRNA调控图谱。研究发现，在调整共病因素后，阿尔茨海默病AD病理特异性关联75个miRNA，路易体病理关联45个，而miR-193a-5p等分子在AD与脑淀粉样血管病CAA中呈现跨病理调控特征。更引人注目的是，miR-132/212簇成员在AD和路易体病理中共同失调，提示其可能是神经退行性病变的"枢纽调控因子"。基因集分析进一步揭示，动脉硬化相关miRNA显著富集于谷胱甘肽代谢、突触可塑性和先天免疫应答通路，为脑血管病变的分子机制提供了新解释。

关键技术方法包括：1）基于ROS/MAP队列的617例人脑组织样本；2）miRNA全基因组差异表达分析（使用edgeR和limma包）；3）多变量调整模型（控制年龄、性别、教育程度及共病病理）；4）基因集富集分析GSEA（鉴定下游靶标通路）。

【ROS/MAP参与者】
研究纳入平均死亡年龄90.3岁的捐赠者，通过标准化尸检流程评估10种脑病理特征。队列设计有效控制了混杂因素，为发现特异性miRNA提供可靠基础。

【差异表达miRNA的鉴定】
采用两阶段分析策略：基础模型发现AD病理关联89个miRNA，经共病调整后仍有75个保持显著。其中miR-132-3p表达降低与AD病理严重度呈强相关（p=3.2×10^-6
），而miR-155-5p上调与动脉硬化相关（p=1.8×10^-4
）。

【跨病理共享miRNA】
14个miRNA在AD和路易体病理中共同差异表达，包括具有神经保护作用的miR-132/212家族。这些分子可能通过调控TAU蛋白磷酸化和α-突触核蛋白聚集参与多病理进程。

【动脉硬化的通路特征】
GSEA显示，3个动脉硬化相关miRNA的靶基因显著富集于谷胱甘肽转移酶活性（FDR=0.02）和突触小泡循环（FDR=0.03）通路，提示氧化应激和突触功能障碍在脑血管病变中的核心作用。

这项研究开创性地构建了年龄相关脑病理的miRNA调控网络，其价值体现在三方面：首先，发现miR-132等"多效性调控因子"为理解神经退行性疾病的共性机制提供新视角；其次，首次揭示miRNA在非AD病理（如LATE-NC、CAA）中的特异性作用；最后，提出的"miRNA-通路-病理"关联模型为开发广谱神经保护策略奠定基础。正如研究者所言，这些发现"为理解脑病理共现现象提供了分子层面的解释框架"，未来可通过调控关键miRNA同时干预多种病理进程，这对开发老年神经疾病的精准防治方案具有重要指导意义。