APOEε4携带者血浆可溶性ADAM10水平升高与认知功能下降的关联研究

本研究针对APOEε4基因型如何通过调节血浆可溶性ADAM10（sADAM10）水平影响阿尔茨海默病（AD）病理进程这一科学问题，通过横断面分析85名受试者的认知功能、基因型及血浆标志物，首次在Global South国家验证了sADAM10作为血液生物标志物的潜力。结果显示AD患者sADAM10水平较认知正常者显著升高，且与APOEε4状态独立负相关，为AD早期诊断提供了新思路。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病（AD）的早期诊断始终是重大挑战。尽管APOEε4等位基因已被确认为最强遗传风险因素（可使发病风险提高15倍），但其具体作用机制仍不明确。更棘手的是，当前依赖脑脊液（CSF）检测和PET扫描的诊断方法成本高昂且具有侵入性，这在中低收入国家尤为突出。与此同时，ADAM10——这个参与淀粉样前体蛋白（APP）非淀粉样蛋白途径切割的关键酶，其可溶性形式（sADAM10）在血液中的异常水平与AD病理的关联性逐渐引起关注，但APOEε4对其调控作用尚存争议。

为解决这些问题，来自圣保罗州立大学的研究团队在巴西里奥克拉鲁市开展了一项开创性研究。这项发表在《Neurobiology of Aging》的横断面研究，首次在Global South国家探索了APOEε4、血浆sADAM10与认知功能的三角关系。研究纳入了85名公共卫生系统使用者（包括认知正常者和AD患者），通过认知量表评估、APOE基因分型和ELISA法检测血浆sADAM10，揭示了三个重要发现：AD患者sADAM10水平显著高于认知正常者；APOEε4携带者sADAM10水平近乎翻倍；且sADAM10浓度与认知评分呈负相关，这种关联独立于APOEε4状态。这些发现不仅证实了sADAM10作为血液生物标志物的临床价值，更揭示了APOEε4可能通过干扰ADAM10介导的APP加工途径加剧AD病理的新机制。

关键技术方法
研究采用横断面设计，样本来自巴西里奥克拉鲁市社区招募的85名老年人（含AD患者与认知正常者）。通过简易精神状态检查量表（MMSE）进行认知评估，PCR-RFLP法检测APOE基因型（重点分析ε4等位基因），ELISA定量血浆sADAM10浓度。统计学分析采用Mann-Whitney U检验比较组间差异，Spearman检验评估相关性，并控制年龄、教育程度等混杂因素。

研究结果

Study population
队列以女性为主（67.1%），中位年龄76岁，教育程度普遍较低（中位数4年）。AD组MMSE评分显著低于认知正常组（17 vs 24分），且APOEε4携带者在AD组占比更高。

Discussion
核心发现显示：APOEε4携带者血浆sADAM10水平升高近2倍，尤其在AD患者中更显著，这与既往报道的APOEε4使ADAM10活性降低40%的现象形成有趣对比。研究者提出假说：ε4可能通过促进ADAM10从膜结合形式（mADAM10）向可溶性形式（sADAM10）的异常剪切，导致非淀粉样蛋白途径功能受损。更重要的是，sADAM10水平与认知评分的负相关不受APOEε4状态影响，暗示其可作为独立于遗传风险的预后指标。

研究意义
该研究首次在资源有限地区验证了sADAM10的 biomarker 潜力，为开发低成本AD筛查工具奠定基础。发现APOEε4与sADAM10的协同效应，为理解遗传风险如何通过调控蛋白酶活性促进AD提供了新视角。作者团队特别强调，未来需要扩大队列并采用纵向设计，以明确sADAM10是否可用于预测APOEε4携带者的临床前病理进展。这项来自巴西的研究填补了AD生物标志物研究在地域代表性上的空白，对推动全球健康公平具有示范意义。