综述：秀丽隐杆线虫遗忘机制的研究

这篇综述系统总结了以秀丽隐杆线虫（C. elegans）为模型研究主动遗忘机制的最新进展，重点解析了嗅觉学习范式（如二乙酰-饥饿、丁酮-食物和铜绿假单胞菌PA14模型）中TIR-1/JNK-1通路、胰岛素信号（DAF-2/DAF-16）、RNA结合蛋白（MSI-1/PUF家族）和神经递质（多巴胺/5-HT）等保守调控网络，为理解高等生物记忆障碍疾病（如阿尔茨海默病）提供分子线索。

　　

引言

记忆与遗忘是神经稳态的动态平衡过程。传统观点认为遗忘是被动的记忆痕迹衰退，但研究表明秀丽隐杆线虫（C. elegans）通过特定神经环路主动调控遗忘。得益于其302个神经元的全图谱连接组和高度保守的分子通路，线虫成为研究遗忘机制的理想模型。

学习与记忆的神经基础

线虫通过AWA、AWB和AWC等嗅觉神经元感知环境化学信号。非联合学习（如习惯化）依赖简单神经可塑性，而联合学习（如丁酮-食物关联）涉及多层级神经环路：感觉神经元（AWC^ON
）、中间神经元（AIA/AIB）和运动神经元（AVA）。短期记忆（STM）依赖钙信号，长期记忆（LTM）则需要CREB转录因子和蛋白质合成。

二乙酰-饥饿模型的遗忘机制

TIR-1/JNK-1通路

AWC神经元中TIR-1通过JNK-1激酶非自主调控AWA神经元的遗忘。该通路激活后促进神经肽释放，并通过二酰基甘油（DAG）信号加速记忆消退。AIA中间神经元作为高阶整合中心，独立于感觉神经元重置调控行为遗忘。

Musashi（MSI-1）与细胞骨架重塑

RNA结合蛋白MSI-1在AVA神经元中通过抑制Arp2/3复合体减少肌动蛋白分支，而Adducin（ADD-1）通过稳定突触后AMPA受体（GLR-1）延缓遗忘。二者协同调控突触可塑性，揭示细胞骨架动力学是记忆稳定性的关键开关。

丁酮-食物模型的调控网络

胰岛素与多巴胺的交叉对话

肠道DAF-2降解通过Notch配体OSM-11抑制RIG神经元分泌INS-19肽，进而激活AWC神经元的DAF-2/DAF-16通路延缓遗忘。多巴胺能神经元中DAF-2失活同样抑制遗忘，表明两种递质系统存在功能耦合。

CREB的时空控制

AWC神经元过表达Gαq（EGL-30）或线粒体钙转运体MCU-1，通过释放神经肽NLP-1激活AIM神经元的CREB（CRH-1），显著增强LTM保留。这种跨神经元调控模式提示神经肽是记忆持久性的分子计时器。

病原体回避记忆的跨代遗传

铜绿假单胞菌PA14暴露触发两种记忆形式：成虫的短期回避（依赖ASJ神经元的DAF-7/TGF-β）和L1幼虫的印记记忆（依赖RIM神经元的酪胺信号）。值得注意的是，24小时训练诱导的siRNA（如P11）通过生殖细胞RNA干扰沉默macoilin基因，并借助逆转录转座子Cer1实现跨代传递，揭示表观遗传在物种适应性中的进化意义。

挑战与展望

尽管线虫研究揭示了Gq信号（EGL-30）、RNA结合蛋白（如CEY-1/PUF-3）等保守靶点，但将其转化至哺乳动物面临三大瓶颈：1）神经环路复杂度差异；2）记忆时间尺度从分钟到年的跨越；3）人类遗忘的社会认知维度缺失。未来可通过类器官模型和跨物种转录组学构建桥梁，为阿尔茨海默病等记忆障碍疾病提供精准干预策略。

（注：全文严格依据原文实验数据归纳，未添加非文献支持内容）