法布里病痛性神经病变中钙离子失调机制：质膜钙ATP酶活性受损与线粒体功能障碍的双重作用

本研究针对法布里病(FD)神经性疼痛的分子机制，通过α-Gal A(-/0)小鼠模型揭示DRG神经元中PMCA活性降低导致静息[Ca2+ ]i 升高，同时发现线粒体钙缓冲能力受损和自噬异常。该发现为理解FD疼痛病理提供了新视角，发表于《Neurobiology of Disease》。

　　

法布里病(Fabry disease, FD)作为一种罕见的X连锁溶酶体贮积症，其标志性症状——剧烈的神经性疼痛始终是临床治疗的难点。尽管酶替代疗法已取得进展，但约50%患者仍饱受疼痛困扰，这种治疗瓶颈背后隐藏着怎样的分子秘密？近期发表在《Neurobiology of Disease》的研究揭开了疼痛背后的钙离子(Ca²⁺
)调控异常之谜。

传统观点将FD疼痛归因于鞘脂代谢物Gb3和lyso-Gb3的堆积，但意大利博洛尼亚大学的研究团队通过α-Gal A(-/0)基因敲除小鼠模型，发现钙信号紊乱才是关键推手。令人惊讶的是，年轻(8-12周龄)FD模型小鼠的背根神经节(DRG)神经元静息钙浓度已升高37%，到1年老龄时更飙升至87%，这种进行性恶化与临床上FD患者症状加重的时间轨迹惊人吻合。

为解析这一现象，研究者采用了多学科交叉技术：通过Fura-2微荧光法监测[Ca²⁺
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动态，全细胞膜片钳记录动作电位特征，BCECF-AM荧光探针检测细胞内pH值，结合Western blot分析蛋白表达，以及Mitotracker/Lysotracker共定位观察线粒体-溶酶体相互作用。所有实验均设置年龄匹配的野生型对照，并特别关注小中型(10-30μm)DRG神经元。

3.1节显示FD模型DRG神经元出现特征性胞内包涵体，钙成像揭示静息[Ca²⁺
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显著升高。3.2节电生理数据显示动作电位峰值降低但阈值电位负向偏移，提示兴奋性改变，而K_Ca
3.1钾通道仅在老龄FD小鼠表达下调。3.3节通过CPA诱导的内质网钙释放实验证实FD不影响ER钙储存，咖啡因刺激的RyR活性也无差异。

关键发现出现在3.4节：当用pH8.8溶液抑制PMCA时，野生型神经元出现更显著的钙升高，暗示FD模型的PMCA基础活性已受损。钙瞬变衰减半衰期延长和La³⁺
阻断实验进一步验证此结论。3.5节揭示FD神经元存在进行性胞内酸中毒(pH从7.09降至6.94)，这可能是PMCA活性受抑的原因——因为PMCA每排出1个Ca²⁺
需摄入1个H⁺
。

3.6节线粒体研究呈现三重异常：mNCX抑制剂CGP-37157处理后的钙恢复曲线显示FD神经元线粒体缓冲能力下降；LC3B-II蛋白积累提示自噬流受阻；共聚焦成像观察到线粒体在胞体异常聚集并与溶酶体共定位，这种异常随年龄加重。

这些发现构建了FD疼痛的新机制框架：PMCA活性降低→胞内钙清除不足→静息钙升高→线粒体钙超载→自噬障碍→异常线粒体累积→神经元功能紊乱。特别值得注意的是，PMCA活性下降可能源于溶酶体缺陷导致的次级酸化，这为理解溶酶体病如何引发离子通道病变提供了范例。

该研究首次揭示FD中钙信号紊乱的级联反应，突破性地指出PMCA和线粒体是潜在治疗靶点。临床转化方面，现有FD治疗主要针对底物清除，而该研究提示联合钙调节药物可能更有效缓解疼痛。未来研究可探索：特定PMCA亚型(如PMCA2/4)的选择性调控、改善线粒体质量的药物干预，以及钙信号紊乱与FD其他症状(如肾心病变)的关联。这些发现也为其他溶酶体病和小纤维神经病变的研究提供了新思路。