家族性阿尔茨海默病高危人群脑脊液生物标志物、脑血流与灰质体积的纵向交互作用研究

为阐明阿尔茨海默病(AD)早期病理中Aβ、p-tau181 、IL-8与脑血流(CBF)、灰质体积(GMV)的动态关系，McGill大学团队对110名有AD家族史的健康老年人开展4年纵向研究。发现低CSF Aβ(反映脑Aβ沉积)与CBF下降减缓相关，高心血管风险组中IL-8升高预示右侧颞上回CBF更快降低，而基线CBF降低加速p-tau积累。研究揭示了血管风险因素如何加剧AD生物标志物与脑结构功能的复杂交互作用。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的痴呆类型，全球患者已超5500万，且病例数每20年将翻倍。尽管ATN（Aβ-tau-神经变性）框架为AD诊断提供基础，但血管因素和神经炎症的作用长期被低估。现有研究对Aβ、磷酸化tau(p-tau¹⁸¹
)、脑血流(CBF)和灰质萎缩的时序关系存在争议，尤其缺乏对心血管风险影响的纵向证据。这极大阻碍了AD早期干预策略的开发。

针对这一科学难题，McGill大学领导的国际团队在《Neurobiology of Aging》发表重要成果。研究者利用PREVENT-AD队列中110名有AD家族史认知正常老年人的4年纵向数据，通过多模态检测技术（包括脑脊液Aβ_42/40
、p-tau¹⁸¹
和IL-8浓度测定，动脉自旋标记MRI测量CBF，T1加权MRI量化GMV），结合弗雷明汉心血管风险评分(FRS)分层，系统揭示了生物标志物的动态交互规律。

主要发现

1. 脑血流异常先于蛋白病理：全队列分析显示，CSF Aβ水平下降（反映脑Aβ沉积增加）与CBF下降速率减缓显著相关，提示Aβ沉积可能通过血管调节机制影响脑灌注。
2. 心血管风险加剧神经炎症损伤：高FRS组中，基线IL-8每升高1pg/mL会导致右侧颞上回CBF年下降率增加0.12mL/100g/min，证实炎症-血管耦合损伤在AD高危人群中的特异性。
3. 血流障碍驱动tau病理：基线CBF降低显著预测后续p-tau¹⁸¹
   积累（β=-0.31, p=0.008），支持血管功能障碍促进tau磷酸化的"二次打击"假说。
4. tau介导的萎缩模式：基线p-tau¹⁸¹
   水平与海马GMV年损失率呈强负相关（r=-0.42），证实tau病理直接驱动AD特征性脑结构破坏。

研究意义
该研究首次在纵向框架下验证了"血管-炎症-蛋白病理"级联假说：心血管风险通过加重IL-8相关微血管功能障碍，加速Aβ沉积和tau传播，最终导致海马等关键区域萎缩。这一发现突破传统ATN模型的局限性，为AD早期干预提供新靶点——特别是对高血管风险人群，联合监测CBF和IL-8可能比单一Aβ检测更具预警价值。

方法学上，研究创新性地采用个体内纵向分析（within-person change）控制基线差异，并严格校正年龄、APOEε4等混杂因素。尽管存在样本量受限（最终40人完成48月随访）的不足，但其多时间点设计为理解AD生物标志物时序关系提供迄今最直接的证据。作者建议未来研究应整合血管内皮生长因子(VEGF)等更多炎症指标，并扩展至临床前AD更早期阶段。这些发现为开发整合血管保护和抗炎策略的AD精准防治方案奠定理论基础。