肝脏线粒体能量代谢缺陷通过胃预负荷和空腹后摄食调控障碍促进肥胖发生

本研究针对肝脏作为外周能量感受器的争议性问题，通过构建肝脏特异性PGC1a杂合缺失（LPGC1a+/?）小鼠模型，首次揭示肝脏线粒体能量代谢（MEM）缺陷会损害ATP稳态，导致胃预负荷后摄食抑制减弱和空腹诱导的急性摄食增加。研究发现通过改变ΔGATP 响应性和腺苷酸池调控，肝脏MEM缺陷通过减弱迷走神经传入的饱食信号传导，最终导致餐量增大和进食时间延长。该研究为肥胖患者肝脏ATP水平维持障碍与摄食调控异常的关联提供了直接证据，发表于《Molecular Metabolism》。

　　

背景与科学问题
半个世纪以来，肝脏能否作为外周能量感受器调控摄食行为始终存在争议。尽管其解剖位置和代谢功能暗示肝脏可能通过感知组织能量状态参与全身能量平衡调控，但直接证据匮乏。肥胖患者和动物模型中，肝脏ATP水平维持障碍与餐内摄食抑制受损的关联现象，暗示肝脏线粒体能量代谢（mitochondrial energy metabolism, MEM）可能在摄食调控中起关键作用。然而，化学抑制剂和迷走神经切断术的局限性使既往研究结论存疑。

研究设计与创新
美国堪萨斯大学医学中心E. Matthew Morris团队利用肝脏特异性PGC1a杂合缺失（LPGC1a+/?）小鼠模型，首次从遗传学角度证实肝脏MEM缺陷通过ATP稳态失调导致摄食调控障碍。研究通过创新性结合离体线粒体呼吸测定（creatine kinase clamp技术模拟ΔG_ATP
变化）、在体胃预负荷实验和空腹-再喂食范式，系统解析了肝脏能量代谢与摄食行为的因果关系。

关键技术方法
研究采用肝脏特异性PGC1a杂合小鼠模型，通过高精度BioDAQ摄食行为分析系统记录餐量、餐次等参数；利用LC-MS/MS定量肝脏腺苷酸（ATP/ADP/AMP）和能量电荷；通过荧光原位杂交（FISH）检测下丘脑AgRP/POMC神经元活性；结合离体线粒体呼吸测量技术评估氧化磷酸化效率。

主要研究发现

1. 肝脏线粒体功能缺陷与ATP稳态失调
   LPGC1a+/?小鼠肝脏线粒体对ΔG_ATP
   变化的呼吸响应性降低40%，空腹状态下ATP水平较野生型（WT）降低28%，伴随NAD⁺
   /NADH比值下降和NT-PGC1a表达异常。这表明肝脏MEM缺陷直接损害能量应激适应能力。

2. 摄食行为异常特征
   基础状态下LPGC1a+/?小鼠单餐时长延长35%，胃预负荷Ensure?后摄食抑制效率降低50%，且对CCK-1R拮抗剂lorglumide的敏感性下降。值得注意的是，18小时空腹后急性摄食量激增16.5倍（WT仅6.6倍），且外源性CCK-8S（10 μg/kg）的抑制效果减弱。

3. 迷走神经信号传导障碍
   血清5-HT、CCK-8S和GLP-1浓度无差异，但5-HT3R/CCK-1R/GLP1R拮抗均未能显著增加LPGC1a+/?小鼠摄食，提示迷走神经传入信号整合异常。下丘脑POMC神经元面积减少22%，AgRP表达增加1.8倍，形成促食欲的神经内分泌环境。

4. 膜电位调控新机制
   首次发现空腹可诱导肝脏Na/K-ATPase亚基（ATP1a1/FXYD1）表达，而LPGC1a+/?小鼠该响应减弱。这支持了"肝细胞膜电位-迷走神经活动"调控假说，即ATP不足→Na/K-ATPase活性降低→膜去极化→GABA分泌增加→迷走神经抑制。

结论与意义
该研究确立肝脏MEM通过维持ATP稳态调控摄食行为的分子-神经环路机制：
1）遗传学证据证实肝脏PGC1a表达水平直接决定营养诱导的饱食信号效率；
2）发现ΔG_ATP
响应性是评估肝脏能量传感功能的新指标；
3）提出"肝细胞膜电位-GABA能信号"是连接外周代谢与中枢摄食调控的关键枢纽。

这些发现为肥胖患者摄食抑制缺陷提供了新的解释框架，并为开发靶向肝脏MEM的代谢干预策略奠定理论基础。未来研究需明确性别差异机制，并探索成人期特异性肝脏MEM调控的时空特异性工具。