全球脑活动与脑脊液流动耦合作为预测脑淀粉样蛋白-β积累的潜在生物标志物

本研究针对阿尔茨海默病（AD）早期预测难题，通过分析ADNI数据库中16名认知正常但Aβ阴性个体的静息态功能磁共振（rsfMRI）数据，首次证实全球BOLD信号-脑脊液流动耦合（gBOLD-CSF coupling）减弱可预测淀粉样蛋白（Aβ）积累。结果显示，快速转化组（2年内转为Aβ阳性）的耦合强度显著低于慢速转化组（Cohen’s d=1.76），且耦合值与Aβ-PET SUVR年变化呈正相关（r=0.594），与MoCA评分下降显著相关（r=-0.654）。该发现为AD超早期干预提供了新型无创标志物。

　　

在探索阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）发病机制的漫长征程中，一个核心谜题始终困扰着科学家：究竟是淀粉样蛋白-β（Aβ）的异常沉积导致了脑内清除系统功能障碍，还是清除能力下降引发了Aβ的积累？这个问题如同“鸡生蛋还是蛋生鸡”的哲学命题，直接关系到AD预防策略的靶点选择。近年来，glymphatic系统（类淋巴系统）的发现为解答这一问题带来了曙光——这套由星形胶质细胞AQP4水通道介导的脑脊液（CSF）-间质液（ISF）循环网络，被认为是清除Aβ等代谢废物的“脑内排污系统”。然而，如何在活体人类中无创评估glymphatic功能，并证实其与Aβ积累的因果关系，仍是悬而未决的挑战。

这项发表在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》的研究给出了突破性答案。研究人员创新性地利用静息态功能磁共振成像（rsfMRI）技术，通过量化全球血氧水平依赖信号（gBOLD）与CSF流入动态的耦合强度（gBOLD-CSF coupling），首次在AD连续谱（AD continuum）最前端——即认知正常且Aβ阴性（A?）人群中，捕捉到glymphatic功能减退预示未来Aβ沉积的关键证据。

研究团队从阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）数据库中筛选出16名符合严格入组标准的受试者，包括7名“快速转化者”（2年内转为Aβ阳性）和9名“慢速转化者”（2年后仍保持Aβ阴性）。通过计算gBOLD信号（全脑灰质平均）与延髓区域CSF流入信号的皮尔逊相关系数，发现快速转化组的耦合值显著更高（即耦合更弱），效应量达到1.76。更引人注目的是，这种减弱的耦合强度与Aβ-PET标准化摄取值比（SUVR）的年增长率呈中度正相关，同时与蒙特利尔认知评估（MoCA）评分下降显著负相关。这些发现如同拼齐了AD预防拼图的关键一块：在临床症状出现前数年，glymphatic系统的“排污能力”下降已然奏响Aβ沉积的序曲。

关键技术方法包括：1）基于ADNI多中心队列的纵向设计，严格区分快速/慢速转化者；2）rsfMRI数据预处理采用CONN 21a流程，保留全局信号以分析gBOLD-CSF耦合；3）通过哈佛-牛津脑图谱定义灰质掩膜，延髓底部切片提取CSF信号；4）淀粉样PET采用小脑/脑干/白质复合参考区计算SUVR。

【主要结果】

1. 参与者特征：两组在年龄、APOE ε4携带率等基线指标上无差异，排除了混杂因素影响。

2. gBOLD-CSF耦合比较：快速转化组耦合值显著高于慢速转化组（p=0.012），提示其glymphatic功能更早受损。

3. 耦合与生物标志物关联：耦合值与Aβ-PET SUVR年变化呈边际显著正相关（p=0.054），与MoCA评分下降显著负相关（p=0.021），表明耦合减弱可预测病理进展。

【结论与意义】
这项研究首次在人类纵向数据中证实，glymphatic功能损伤（表现为gBOLD-CSF耦合减弱）先于Aβ沉积出现，为“清除障碍导致Aβ积累”的假说提供了直接证据。其突破性体现在三方面：1）将AD预防窗口前移至临床前阶段；2）开发的rsfMRI指标具有无创、低成本优势；3）为针对glymphatic系统的干预措施（如睡眠调节、AQP4激活）提供了理论依据。尽管样本量限制需要后续验证，但这项研究无疑为AD早期防控点燃了新希望——或许未来，一次简单的脑功能扫描就能告诉我们：谁的脑内“排污系统”正在失灵，谁又该立即接受预防性干预。