综述：基因调控复合体在正常和恶性造血中的作用及其调控机制

（编辑推荐）本综述系统阐释了基因调控复合体（GRC）通过组蛋白修饰、染色质重塑和三维基因组构象调控造血过程，并揭示其在急性髓系白血病（AML）中被劫持的分子机制，为靶向Menin、DOT1L等表观遗传因子（CF）的联合疗法提供新思路。

　　

基因调控复合体：造血与白血病的分子交响乐

Abstract
转录调控通过多层级机制协调谱系特异性基因表达。造血过程是研究基因调控复合体（GRC）精密调控的典范——这些复合体通过组蛋白翻译后修饰（如H3-H4甲基化）、ATP依赖的染色质重塑（如SWI/SNF复合物）及三维基因组构象重组（如增强子-启动子互作）实现造血干祖细胞（HSPC）的命运决定。在急性髓系白血病（AML）中，GRC成员（如MENIN、DOT1L）的突变或异常招募导致分化阻滞，成为靶向治疗的新突破口。

Introduction
造血干祖细胞（HSPC）的自我更新和多向分化能力依赖于转录因子（TF）与染色质调控辅因子（CF）的动态博弈。研究表明，CF通过修饰组蛋白（如EZH2介导的H3K27me3）或改变染色质可及性（如CHD家族ATP酶）构建谱系特异的表观遗传景观。CRISPR筛选揭示，特定CF（如BRD4）的缺失会破坏TF结合窗口，导致髓系分化障碍。更引人注目的是，AML中反复出现的TF-CF互作异常（如MLL1-MENIN融合）促使GRC功能“黑化”，通过劫持增强子网络维持白血病干细胞特性。

Chromatin and DNA readers, writers and erasers
染色质“读写擦”系统是GRC的核心执行者：

• Writers：DOT1L催化H3K79me2激活转录，在MLL重排白血病中异常富集
• Erasers：LSD1去除H3K4me1/2抑制分化相关基因
• Readers：BET蛋白（如BRD4）识别乙酰化标记，招募P-TEFb促进转录延伸

Non-enzymatic proteins
非酶组分如中介体复合物（Mediator）充当TF与基础转录机器的“分子桥梁”，其亚基MED12在AML中频繁突变。TATA结合蛋白（TBP）相关因子（TAFs）则指导启动子选择，构成转录起始的“GPS导航系统”。

ATP-dependent chromatin remodellers
尽管SWI/SNF和INO80复合物在实体瘤中高频突变，但造血系统更依赖CHD4-NuRD复合物维持干细胞静息状态。有趣的是，ISWI家族成员SMARCA5的缺失会意外激活红系分化程序，暗示染色质重塑具有谱系“偏见性”。

Targeting chromatin regulators in AML
当前靶向策略聚焦于：

• Menin抑制剂：破坏MLL融合蛋白的染色质定位
• BET抑制剂：JQ1通过竞争性结合BRD4溴结构域瓦解致癌转录枢纽
• 合成致死组合：EZH2抑制使AML细胞对HDAC抑制剂敏感

Conclusion
破解AML特异的GRC“密码本”是开发精准疗法的关键。未来需结合单细胞多组学与活细胞成像，动态解析GRC的“分子舞蹈”——从原子水平的蛋白互作到全基因组尺度的染色质拓扑重构，最终实现“以子之矛攻子之盾”的白血病治疗革命。