腹侧下丘脑AT1R表达细胞通过调控温度响应整合心血管代谢功能

为解决肥胖治疗中能量代谢适应性调节的难题，研究人员针对下丘脑弓状核内表达血管紧张素II 1型受体(AT1R)的AgRP神经元亚型开展研究，通过Cre-lox系统特异性消融该神经元，发现其通过温度敏感通路调控静息代谢率(RMR)和肝脏脂质代谢，为代谢疾病治疗提供新靶点。

　　

代谢调控领域长期面临一个核心矛盾：为何大多数减肥干预难以维持长期效果？这背后隐藏着"代谢适应"现象——当体重下降时，机体通过降低能量消耗来抵抗进一步减重。近年研究发现，下丘脑弓状核的AgRP神经元在能量平衡调控中扮演关键角色，但这类神经元的异质性及其具体调控机制仍不明确。更棘手的是，现有研究对AgRP神经元消融的结果存在巨大分歧，有的导致食欲减退，有的却引发肥胖，这种矛盾提示我们可能忽略了神经元亚型的功能特异性。

美国威斯康星医学院的Jhonatan Pasos团队在《iScience》发表的研究，首次揭示了表达血管紧张素II 1型受体(AT₁
R)的"1型"AgRP神经元亚群在整合心血管代谢功能中的独特作用。研究人员采用BAC-AT1A-Cre小鼠模型，通过立体定位注射AAV-flex-taCasp3病毒特异性消融成年小鼠下丘脑的AT₁
R阳性细胞，结合代谢笼、梯度温度行为学、无线遥测等技术，系统评估了能量代谢、体温调节和心血管功能的变化。RNA测序解析了肝脏基因表达谱，组织学分析则揭示了脂肪组织形态改变。

AT1R+细胞消融
研究团队通过Cre依赖性 caspase-3表达精准消融AT₁
R阳性细胞，免疫荧光证实这类细胞约占AgRP神经元总数的1/3，且特异性表达生长抑素(Sst)。消融效率通过TUNEL凋亡检测和Agrp、Agtr1a、Sst mRNA水平下降得到验证。

摄食与体成分
消融后两周内即观察到持续性的食欲亢进和体重增加，脂肪量和瘦体重同步增长，但心脏、肾脏等器官重量未受影响。值得注意的是，这种肥胖表型与常规AgRP神经元消融导致的消瘦形成鲜明对比，首次证明1型亚群的功能可能拮抗其他AgRP亚群。

能量代谢
间接测热法显示消融组24小时产热量显著增加，经体成分校正后，静息代谢率(RMR)异常升高而活动相关能耗不变。粪便热量测定排除消化吸收改变的影响，提示代谢变化源自内在调节机制。

温度敏感性
在温度梯度实验中，消融组小鼠更倾向于选择30.9℃的温暖区域（对照组偏好29.4℃）。当环境温度升至热中性区（30℃）时，消融导致的代谢亢进完全消失，证明1型神经元通过冷敏感通路调控RMR。

核心体温
无线遥测发现消融组小鼠24小时平均核心体温进行性下降，在16℃冷暴露时体温防御能力显著受损。棕色脂肪组织(BAT)中Ucp1、Dio2等产热基因表达下调，但传统非颤抖性产热机制似乎不参与这一过程。

肝脏代谢重编程
RNA测序揭示消融显著上调肝脏硬脂酰辅酶A去饱和酶2(Scd2)等脂质合成基因，促进不饱和脂肪酸生成。这种改变仅在22℃环境中出现，与温度依赖的代谢表型高度吻合。

心血管功能
消融引起复杂的心血管改变：收缩压在热中性环境下升高（尤其夜间），心率呈现双相下降（最大降幅达11%），血压-心率关系重构提示外周阻力增加可能源于交感神经或血管加压素系统激活。

这项研究首次阐明下丘脑AT₁
R阳性神经元构成独特的AgRP亚群，通过温度敏感机制整合代谢与心血管功能。其创新性体现在三方面：首先，发现1型神经元通过抑制肝脏脂质合成和冷诱导产热来维持能量平衡，这种"代谢刹车"功能与其他AgRP亚群形成拮抗；其次，揭示环境温度通过该神经环路调控代谢表型，为肥胖治疗的个体化策略提供依据；最后，证明AT₁
R信号在神经元亚群特异性调控中的核心地位，为靶向GPCR（G蛋白偶联受体）的代谢疾病药物开发开辟新途径。

研究提出的"温度-代谢整合"模型具有重要临床意义。现代人类长期处于恒温环境，可能使这类温度敏感神经环路的代谢调控功能失调，进而促进肥胖发生。更值得关注的是，肥胖患者常出现与消融模型类似的代谢适应现象，提示靶向1型AgRP神经元或其下游通路可能打破减重平台期。未来研究需进一步解析该亚群特异性投射图谱，以及生长抑素等非经典神经递质在代谢-心血管整合中的作用机制。