长读长测序技术揭示NOTCH2NLC罕见变异导致神经元核内包涵体病分子诊断假阴性的机制

【编辑推荐】来自某研究团队通过长读长测序(LRS)技术，破解了一例经皮肤活检确诊却存在NOTCH2NLC基因GGC重复扩增假阴性的神经元核内包涵体病(NIID)病例。研究发现3个上游罕见变异干扰了标准检测，并在501例特发性震颤患者中验证了该区域变异稀有性，为复杂遗传病诊断提供了精准化解决方案。

　　

神经元核内包涵体病(NIID)的确诊通常依赖NOTCH2NLC基因中GGC重复序列扩增的分子检测或皮肤活检。这项研究报道了一例特殊病例：患者虽经皮肤活检确诊NIID，但常规基因检测却未能检出NOTCH2NLC的GGC重复扩增。科研人员运用全基因组长读长测序(long-read sequencing, LRS)这把"基因放大镜"，不仅成功捕捉到隐藏的GGC重复扩增，还揪出三个捣蛋的上游变异——正是这些罕见的"基因暗礁"导致初期分子诊断翻车。

研究团队乘胜追击，对501例特发性震颤患者和361个全基因组LRS数据展开深度扫描，绘制出GGC重复区域周边的"基因地形图"，证实这些干扰诊断的变异确实稀有如"基因熊猫"。这项发现犹如给遗传诊断领域装了警报器：NOTCH2NLC的罕见变异可能让分子检测"失明"，而LRS技术恰似基因诊断的"高清CT"，能穿透传统方法的盲区。该成果为遗传病精准诊断提供了新范式，未来或可避免更多NIID患者陷入诊断迷宫。