司来吉兰（R-司来吉兰）在氨基糖苷类抗生素诱导听力损失中的保护作用及多靶点机制研究

这篇综述深入探讨了不可逆单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂司来吉兰（Selegiline）在氨基糖苷类抗生素（AGs）诱导的听力损失（AGIHL）中的保护作用。研究通过体内外实验证实，司来吉兰通过增强外侧橄榄耳蜗（LOC）纤维的多巴胺（DA）释放，抑制氧化应激、凋亡和炎症等多重机制，显著减轻AGIHL。此外，研究对比了司来吉兰类似物及非炔丙胺类化合物（如沙芬酰胺和LJP-1207）的效果，揭示了炔丙胺基团在神经保护中的关键作用，为AGIHL的临床治疗提供了新策略。

　　

引言
听力损失（HL）是全球最常见的感官障碍之一，其中感音神经性听力损失（SNHL）因缺乏有效药物治疗而备受关注。氨基糖苷类抗生素（AGs）虽具有耳毒性，但在治疗革兰阴性菌感染中不可或缺。AGs通过诱导氧化应激、凋亡、兴奋性毒性及炎症导致耳蜗毛细胞和螺旋神经节细胞（SGCs）损伤。司来吉兰作为一种不可逆MAO-B抑制剂，已用于帕金森病治疗，其多重作用机制（如抗氧化、抗凋亡、增强DA能神经传递）使其成为AGIHL的潜在治疗候选药物。

材料与方法
研究采用BALB/c小鼠模型，通过皮下注射卡那霉素（800 mg/kg）诱导AGIHL，并评估司来吉兰及其类似物的保护效果。听觉脑干反应（ABR）用于检测听力阈值变化。体外实验通过电刺激小鼠耳蜗制备物，测量LOC纤维中[³
H]DA的释放。此外，对比了司来吉兰与非炔丙胺类化合物（如可逆MAO-B抑制剂沙芬酰胺和SSAO/VAP1抑制剂LJP-1207）的效果。

结果

1. 司来吉兰增强LOC纤维DA释放：司来吉兰剂量依赖性增强电刺激诱发的DA释放，其作用依赖电压门控钙通道（VGCCs）和钠通道（VGSCs），且DA再摄取抑制贡献显著。
2. 类似物筛选：四种司来吉兰类似物中，仅SR60490A（含炔丙胺基团）表现出与司来吉兰相似的DA释放增强作用。
3. 体内保护效果：司来吉兰和SR60490A剂量依赖性减轻卡那霉素诱导的听力阈值升高，尤其在16 kHz（小鼠听觉敏感区）效果显著。
4. 非炔丙胺类无效：沙芬酰胺和LJP-1207虽具有抗氧化和抗炎特性，但未显示保护作用，可能与可逆性MAO抑制或缺乏炔丙胺基团有关。
5. 行为学安全性：高剂量司来吉兰（6 mg/kg）未引起焦虑或运动活性改变，体重增长正常。

讨论
司来吉兰通过多重机制发挥保护作用：

• DA能神经调节：增强LOC纤维DA释放，抑制兴奋性毒性。
• 抗氧化与抗凋亡：激活Nrf2通路，抑制NLRP3炎症小体。
• 炔丙胺基团的关键性：非炔丙胺类化合物（如沙芬酰胺）的无效性凸显该基团在神经保护中的必要性。
  研究还指出，司来吉兰的代谢产物（如R-甲基苯丙胺）在治疗剂量下未引发行为异常，支持其临床安全性。

结论
司来吉兰及其类似物SR60490A通过多靶点作用（包括DA能增强、抗氧化和抗炎）有效缓解AGIHL，为SNHL的药物治疗提供了新思路。研究强调了炔丙胺基团和不可逆MAO抑制在耳蜗保护中的重要性，并为药物重定位策略提供了实验依据。