线粒体去乙酰化酶dSirt4通过调控溶菌酶表达塑造果蝇肠道菌群的研究

本研究揭示了果蝇线粒体去乙酰化酶dSirt4在蛋白质限制饮食条件下被显著诱导表达，并通过调控肠道溶菌酶(lysozyme)活性影响肠道菌群组成。研究人员发现dSirt4敲除导致溶菌酶活性显著升高，选择性减少革兰氏阳性菌数量，同时缩短果蝇寿命。该研究为理解线粒体去乙酰化酶在宿主-微生物互作中的调控机制提供了新见解，对炎症性肠病(IBD)等肠道疾病研究具有重要启示意义。

　　

在生命体与环境的复杂互动中，肠道作为关键的代谢和免疫器官，面临着如何平衡营养吸收、微生物稳态和应激反应的多重挑战。线粒体作为细胞的能量工厂，其功能异常与多种肠道疾病密切相关，特别是炎症性肠病(IBD)。然而，线粒体去乙酰化酶(NAD⁺
-dependent deacetylases)在肠道稳态调控中的具体机制仍不清楚。德国基尔大学Thomas Roeder团队在《Animal Microbiome》发表的研究，以果蝇为模型，揭示了线粒体去乙酰化酶dSirt4通过调控溶菌酶表达塑造肠道菌群的新机制。

研究人员采用蛋白质组学分析、CRISPR/Cas9基因编辑、16S rRNA测序等技术手段。通过构建肠道特异性dSirt4敲除果蝇模型，结合定量蛋白质组学(label-free quantification)和微生物组分析，系统研究了dSirt4缺失对肠道代谢和菌群组成的影响。研究还利用溶菌酶活性测定和寿命分析等方法，评估了dSirt4-溶菌酶轴对宿主健康的调控作用。

dSirt4在果蝇肠道应激反应中的重要作用
研究发现蛋白质限制饮食显著上调果蝇肠道中dSirt4的表达，而其他去乙酰化酶均下调。肠道特异性敲除dSirt4显著缩短果蝇寿命，并降低其对病原菌Serratia marcescens和DSS(葡聚糖硫酸钠)处理的抵抗力。这表明dSirt4是肠道应对营养应激的关键调节因子。

dSirt4缺失导致肠道蛋白质组重塑
定量蛋白质组学分析显示，dSirt4敲除果蝇肠道中有301种蛋白质表达量发生2倍以上变化。最显著的变化是溶菌酶家族成员(LysB、LysD、LysE)表达量增加9.5倍，同时多种糖苷酶和蛋白酶表达上调，而脂质转运相关蛋白表达下调。这些变化表明dSirt4在调控肠道代谢程序中发挥核心作用。

dSirt4通过溶菌酶调控肠道菌群组成
研究发现dSirt4敲除导致溶菌酶活性增加800%，并显著改变肠道菌群组成，特别是减少革兰氏阳性菌Lactobacillus plantarum的数量。这种效应依赖于溶菌酶活性，因为在溶菌酶缺失(lysB-P△)背景下消失。有趣的是，肠道特异性过表达溶菌酶同样会缩短果蝇寿命，提示溶菌酶过度表达可能导致菌群失调。

dSirt4调控能量代谢和应激反应
研究还发现dSirt4缺失影响果蝇能量代谢，表现为脂肪动员能力下降和饥饿耐受性降低。蛋白质组分析显示线粒体电子传递链相关蛋白表达下调，这可能解释了dSirt4敲除果蝇代谢异常的分子基础。

该研究首次阐明线粒体去乙酰化酶dSirt4通过调控溶菌酶表达塑造肠道菌群组成的分子机制。dSirt4作为营养应激传感器，在维持肠道代谢和微生物稳态中发挥关键作用。这一发现不仅拓展了对线粒体-微生物互作的认识，也为理解IBD等肠道疾病的发病机制提供了新视角。研究提示，靶向调节dSirt4-溶菌酶轴可能成为干预肠道菌群失调相关疾病的新策略。此外，该研究建立的果蝇模型为线粒体功能与微生物组互作研究提供了简便有效的实验体系。