综述：重新思考帕金森病：蛋白质稳态网络和自噬在疾病进展中的作用

这篇综述深入探讨了蛋白质稳态（proteostasis）失衡在帕金森病（PD）中的核心作用，聚焦α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集及其通过蛋白质翻译后修饰（PTMs）、分子伴侣、未折叠蛋白反应（UPR）、泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径（ALP）的清除机制。文章系统评估了靶向多通路协同调控的潜在治疗策略，为开发延缓PD进展的整合疗法提供了新方向。

　　

Abstract

蛋白质稳态失衡是帕金森病（PD）等年龄相关神经退行性疾病（NDDs）的核心特征。PD以黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元退化和路易小体（主要成分为错误折叠的α-syn）形成为病理标志。研究表明，应激条件下细胞蛋白质平衡破坏会触发毒性蛋白聚集体形成。功能性蛋白质稳态依赖PTMs、分子伴侣、UPR、UPS和ALP等协同机制，这些网络共同调控α-syn等蛋白的合成、折叠与降解。增强溶酶体功能、促进自噬和调节UPR等策略显示出治疗潜力，而理解这些通路的复杂互作对开发有效疗法至关重要。

Introduction

到2050年，年龄相关疾病发病率将显著上升，但迄今尚无能阻断PD进展的疗法。作为第二大NDD，PD主要影响65岁以上人群（发病率4-5%），其特征为运动障碍和SNpc多巴胺能神经元丢失。病理状态下，可溶性α-syn通过β-片层相互作用形成淀粉样结构，导致神经元死亡。PD发病涉及衰老、遗传（如SNCA、LRRK2、GBA基因突变）和环境因素交互作用，其中SNCA突变导致α-syn过表达和清除系统超载，GBA突变损害溶酶体功能，PINK1/PARKIN突变则破坏线粒体质量控制（MQC）。

Proteostasis network in PD

蛋白质稳态网络通过调控蛋白质合成、折叠和降解维持细胞健康。哺乳动物细胞中，UPS选择性降解短寿命调节蛋白，而ALP负责清除聚集倾向蛋白。PD中氧化应激和线粒体功能障碍会压倒蛋白酶体清除能力，同时加剧神经炎症反应。

Posttranslational modifications (PTMs) and their role in PD

α-syn的PTMs（如磷酸化、泛素化）与其病理形态密切相关。例如，Ser129位点磷酸化促进α-syn纤维形成，而N端乙酰化调节其膜结合能力。这些修饰动态调控蛋白质相互作用和聚集倾向。

Molecular chaperones and their role in PD

HSP70和DNAJB6等分子伴侣能抑制α-syn寡聚化。热休克因子1（HSF1）激活剂可增强伴侣表达，减轻PD模型中的蛋白毒性。值得注意的是，小分子伴侣类似物如PBT2已进入临床试验。

Unfolded protein response (UPR)

内质网应激通过PERK、IRE1和ATF6三条通路启动UPR。PD患者脑部显示PERK通路持续激活，而小分子抑制剂如ISRIB可恢复翻译调控，保护神经元。

Impact of neuroinflammation on proteostasis in PD

小胶质细胞激活释放的TNF-α和IL-1β会抑制蛋白酶体活性，形成α-syn聚集→炎症→蛋白质稳态破坏的恶性循环。靶向NLRP3炎症小体的药物显示出打破此循环的潜力。

Role of PI3K/AKT/mTOR pathway in autophagy

mTORC1是自噬关键负调控因子，雷帕霉素及其衍生物通过抑制mTORC1增强自噬流。新研究发现，间歇性给药方案可避免长期抑制导致的溶酶体功能障碍。

Emerging techniques in proteostasis research

单细胞蛋白质组学揭示了PD患者神经元亚群的特异性蛋白质稳态缺陷，CRISPR筛选则鉴定出VPS35等新的调控基因。这些技术为精准治疗提供靶点。

Conclusion and future directions

整合PTMs调控、伴侣辅助折叠、UPR平衡和自噬激活的多靶点策略，如联合使用mTOR抑制剂与溶酶体酸度调节剂，可能是阻断PD进展的关键。未来需开发能穿透血脑屏障的小分子药物和基因疗法。