黏附G蛋白偶联受体BAI2/ADGRB2调控海马兴奋性突触发育的分子机制

本研究揭示了黏附G蛋白偶联受体BAI2/ADGRB2在海马兴奋性突触发育中的关键作用。研究人员通过构建Adgrb2基因敲除小鼠模型，结合超分辨率显微成像技术，首次证实ADGRB2特异性富集于PSD95+ 大型突触后位点，其缺失导致谷氨酸能突触密度降低和蘑菇型树突棘发育缺陷。该发现填补了ADGRB亚家族成员功能研究的空白，为理解突触发育异常相关神经精神疾病提供了新视角。

　　

【研究背景】
大脑中的谷氨酸能突触及其关联的树突棘是神经信息处理的核心单元，其发育异常与自闭症、精神分裂症等神经精神疾病密切相关。黏附G蛋白偶联受体（aGPCR）家族作为跨突触粘附分子（TSAM）的重要成员，在突触形成中扮演关键角色。尽管ADGRB亚家族中的BAI1/ADGRB1和BAI3/ADGRB3已被证实调控突触发育，但BAI2/ADGRB2的突触功能始终是未解之谜。更引人深思的是，全外显子测序发现ADGRB2突变与人类痉挛性截瘫相关，且Adgrb2敲除小鼠表现出独特的运动亢进表型，这些现象都暗示ADGRB2可能具有不同于其他家族成员的特殊功能。

为揭开这一谜团，美国加州大学戴维斯分校的研究团队通过系统研究，首次阐明了ADGRB2在兴奋性突触发育中的调控机制。相关成果发表在《Molecular and Cellular Neuroscience》上，为理解aGPCR家族的功能多样性提供了重要证据。

【关键技术】
研究采用NIH KOMP资源库提供的Adgrb2^{tm1b(KOMP)Mbp}
敲除小鼠，通过6代回交获得C57BL/6J背景品系。利用靶向TSR1结构域的抗体进行免疫组化验证，结合共聚焦和STED超分辨显微镜技术（分辨率达22.18 nm/pixel），定量分析突触密度和树突棘形态。海马神经元培养采用经典的Kaech-Banker方法，通过Imaris软件进行三维重构和Sholl分析，并开发定制化图像分析工具ColocalVision（GitHub开源）进行标准化共定位分析。

【研究结果】

3.1 抗体与转基因模型的验证
通过表位作图确认抗体识别TSR1结构域（对应外显子4），在敲除模型中未检测到残留片段表达。β-半乳糖苷酶报告基因显示突变转录本可能表达，但缺乏跨膜结构域和功能域。

3.2 脑区特异性表达谱
ADGRB2在成年小鼠海马CA1区分子层、齿状回分子层高表达，皮层I/IV层、杏仁核基底外侧核及嗅球颗粒层呈现显著信号。发育时序分析显示其表达从P10开始升高，P21达到峰值，与海马突触发生期高度重合。

3.4 突触定位特征
STED超分辨成像揭示：52%的vGLUT1⁺
/PSD95⁺
突触含有ADGRB2，其与PSD95的平均距离（0.38±0.02 μm）显著小于vGLUT1（0.52±0.03 μm）。纳米级结构分析显示ADGRB2与PSD95分布模式相似，且主要富集于较大的突触后位点（PSD95面积>0.2 μm²
）。

3.5 突触发育表型
Adgrb2敲除导致：

• 谷氨酸能突触密度下降（DIV13降低31%，DIV17降低28%）
• PSD95⁺
  蘑菇型棘密度减少42%，伴随丝状伪足型棘增加65%
• 树突棘体积（减少27%）和头部直径（减少19%）显著缩小
  值得注意的是，GABA能突触密度和树突复杂性未受影响，这与ADGRB1/3的表型形成鲜明对比。

【科学意义】
该研究首次确立ADGRB2作为海马兴奋性突触发育的正向调控因子，其功能具有显著亚家族特异性：
1）空间特异性：选择性影响CA1区而非CA3区突触，可能解释其与空间记忆障碍的潜在关联；
2）结构特异性：依赖TSR结构域而非RTN4R结合通路，为开发靶向药物提供新靶点；
3）临床相关性：发现的突触成熟障碍与ADGRB2突变患者的运动症状高度吻合。

未来研究可进一步探索：ADGRB2是否通过机械敏感通道调控突触可塑性；其与ADGRB1/3的协同作用机制；以及在自闭症等疾病中的分子病理机制。这些发现为理解aGPCR家族在神经发育疾病中的作用开辟了新途径。