线粒体DNA拷贝数与阿尔茨海默病及帕金森病的因果关联：系统综述与孟德尔随机化研究

针对线粒体DNA拷贝数（mtDNA-CN）与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）关联性不明的问题，研究人员通过系统综述整合14项AD研究和12项PD研究，并首次采用双向两样本孟德尔随机化（MR）分析。结果显示，观察性研究中mtDNA-CN降低与AD/PD风险相关，但MR证实仅AD可导致mtDNA-CN下降（β ?0.085，P=0.02），提示mtDNA-CN或为AD潜在生物标志物，为神经退行性疾病机制研究提供新视角。

　　

神经退行性疾病如同潜伏的时光盗贼，悄然侵蚀全球老龄化人口的健康。阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）作为两大代表，预计2050年将影响1.5亿人，但现有治疗手段仍捉襟见肘。线粒体作为细胞能量工厂，其功能异常与衰老及神经退行密切相关。线粒体DNA拷贝数（mtDNA-CN）作为反映线粒体功能的间接指标，虽在多项观察性研究中与AD/PD存在关联，但究竟是“因”还是“果”，始终是悬而未决的科学谜题。

为破解这一难题，中国的研究团队在《Mitochondrion》发表了一项开创性研究。他们首先系统梳理了全球16项AD研究和12项PD研究的数据，发现73%的AD研究和67%的PD研究报告mtDNA-CN降低，但研究设计多为病例对照，存在反向因果干扰。为此，团队首次采用双向两样本孟德尔随机化（MR）技术，通过分析GWAS（全基因组关联研究）数据，以遗传变异为工具变量，揭示了令人意外的因果链条：mtDNA-CN本身并不直接导致AD/PD发病，但AD患者会继发mtDNA-CN下降（β ?0.085，95%CI ?0.156至?0.013），这一发现为AD的早期监测提供了潜在生物标志物。

关键技术方法
研究团队通过PubMed/Embase/Web of Science系统检索文献，采用逆方差加权法（IVW）进行主要MR分析，数据源自Chong 2022、Longchamps RJ 2021的mtDNA-CN GWAS，以及FinnGen、IGAP、IPDGC联盟的AD/PD GWAS数据，通过敏感性分析验证结果稳健性。

研究结果

1. 系统综述结果：14项AD研究中13项显示mtDNA-CN降低，9项PD研究中6项报告负相关，但存在研究异质性。
2. MR主要分析：遗传预测的mtDNA-CN与AD/PD无因果关系（P>0.05），但AD对mtDNA-CN存在负向因果效应（P=0.02）。
3. 敏感性分析：加权中位数、MR-Egger等方法验证结果一致性，排除水平多效性干扰。

结论与意义
这项研究首次通过MR揭示了AD与mtDNA-CN的单向因果关系，突破了过去观察性研究的局限性。虽然mtDNA-CN不能作为AD/PD的致病因子，但其作为AD继发性改变的标志物价值得到确认。该成果为神经退行性疾病的分子分型提供了新思路，未来需通过队列研究和干预试验进一步验证mtDNA-CN的动态变化规律。研究获得中国国家自然科学基金（82273707）和深圳市南山区科技计划（NS2022009）支持，彰显中国学者在神经退行性疾病研究领域的国际贡献。