雄烯二醇与人类雌激素受体配体结合域的结构比较揭示ERβ选择性机制及其抗炎作用

本研究通过X射线晶体学解析了雄烯二醇(androstenediol)与hERα/hERβ LBD的复合物结构，揭示了其通过非保守残基的范德华力实现ERβ选择性，并证实其与E2类似激活AF2表面，但ERβ依赖的中枢神经系统抗炎作用需其他因子介导。

　　

雌激素受体(ER)作为配体调控的转录因子，在人类发育、代谢和免疫调节中发挥核心作用。尽管雌二醇(E2)是主要的天然雌激素，但研究发现雄激素前体雄烯二醇(androstenediol)竟能选择性激活ERβ，并通过非经典途径抑制中枢神经系统炎症——这一特性连E2都不具备。这种"跨界"活性的结构基础及其机制谜团，成为领域内亟待破解的科学问题。

澳大利亚阿德莱德大学的研究团队在《Molecular and Cellular Endocrinology》发表的研究，首次解析了雄烯二醇与人类ERα和ERβ配体结合域(LBD)的复合物晶体结构(分辨率达2?)。通过比较结构分析、分子对接和体积计算等技术，发现该激素通过保守的3-OH/E353^α
(E305^β
)和17-OH/H524^α
(H475^β
)氢键网络激活受体，但其C19甲基与ERβ特有的M336^β
形成的增强型范德华力，解释了3倍选择性的结构基础。值得注意的是，虽然雄烯二醇与E2同样诱导AF2表面形成并招募SRC-2共激活肽，但二者在抑制神经炎症方面却表现出显著差异。

研究结果显示：1）在"雄烯二醇诱导hER LBD激动构象"部分，晶体结构证实其与E2类似，能稳定H12螺旋并暴露共激活剂结合界面；2）"Ring A相互作用决定选择性"部分揭示，缺乏芳香环的雄烯二醇失去与F404^α
/F356^β
的π-π堆积作用，导致结合亲和力降低；3）"范德华力差异决定ERβ偏好性"部分指出，ERβ的M336^β
较ERα的L384^α
能形成更强疏水相互作用；4）"共激活剂招募机制"部分显示，两种受体中LxxLL模体结合模式完全保守。

讨论部分强调，该研究推翻了过去认为"选择性抗炎需要特殊LBD构象"的假说。尽管雄烯二醇与E2在LBD层面激活机制高度相似，但其ERβ依赖的抗炎效应可能源于：1）组织特异性共调节因子表达差异；2）cFos磷酸化状态调控；3）N端结构域(AF1)的翻译后修饰差异。这些发现为开发靶向ERβ的抗炎药物提供了新思路——未来或可通过调控受体二聚化界面或核心pressor复合物组装，而非单纯改变配体结构来实现特异性治疗。

这项研究不仅填补了内源性激素交叉激活核受体的结构生物学空白，更揭示了核受体功能调控的复杂性：即使配体诱导相同LBD构象，仍可能通过远端结构域或辅助因子网络产生截然不同的生理效应。这为理解ERβ在神经退行性疾病和自身免疫疾病中的保护作用奠定了分子基础。