MT-TS1基因m.7471dup变异相关听力损失的听觉神经病谱系障碍特征及临床意义研究

本研究聚焦线粒体tRNA Ser (UCN)基因(MT-TS1)m.7471dup变异导致的感音神经性耳聋(SNHL)，首次揭示该变异与听觉神经病谱系障碍(ANSD)的关联。日本五组家系研究显示71.4%外显率，其中纯合变异者100%发病，80%患者呈先天性/早发型听力损失，80%新生儿听力筛查假阴性，为临床遗传咨询及干预提供重要依据。

　　

线粒体作为细胞的能量工厂，其基因变异常导致多系统疾病。MT-TS1基因编码的线粒体tRNA^Ser(UCN)
在蛋白质翻译中起关键作用，该基因的m.7471dup变异自1995年首次报道以来，已知会引起感音神经性耳聋(SNHL)和神经系统异常。但令人困惑的是，携带相同变异的患者临床表现差异巨大——从单纯听力损失到严重脑病，甚至部分患者听力筛查正常却后期恶化。更关键的是，临床医生发现这类患者对常规助听器反应不佳，暗示可能存在特殊的听觉通路损伤机制。

为解开这些谜团，日本国立医院机构等团队在《Mitochondrion》发表重要研究。研究人员对5个携带m.7471dup变异的日本家系展开多中心研究，通过基因测序确定变异负荷率（纯合/杂合），结合纯音测听、听觉脑干反应(ABR)、耳声发射(OAE)等检测，首次发现该变异与听觉神经病谱系障碍(ANSD)的明确关联——这种特殊类型的听力损失表现为耳蜗毛细胞功能正常但神经信号传导异常，患者常抱怨"听得到但听不懂"。

主要技术方法
研究纳入5个家系共14例携带者，采用Sanger测序和定量PCR检测变异负荷率，通过纯音测听、ABR、OAE等标准化听力学评估，结合神经系统检查。特别针对ANSD诊断采用ABR与纯音阈值差异>30dB的标准，并追踪新生儿听力筛查结果。

Subjects and clinical evaluation
家系分析显示典型母系遗传模式，3例先证者为纯合变异（100%变异负荷），2例为杂合（58%-82%）。值得注意的是，无家族史的2例先证者均携带杂合变异，提示不完全外显现象。

Results
突破性发现两个家系符合ANSD诊断标准，另两个家系呈现"类ANSD"特征——ABR阈值异常升高而OAE正常。外显率分析显示整体71.4%，但纯合者100%发病，杂合者仅42.9%。80%患者6岁前发病，听力损失程度从正常到极重度不等，4例伴神经系统症状。更具临床警示意义的是，80%患者曾通过新生儿听力筛查，提示该变异可能导致迟发性或进行性听力下降。

Discussion
这项研究首次建立m.7471dup变异与ANSD的分子关联，揭示变异负荷率与表型严重度的相关性。临床启示在于：①该变异需纳入ANSD的遗传检测panel；②杂合携带者需终身听力监测；③新生儿筛查阴性不能排除后续风险。研究者特别强调，由于ANSD患者对常规助听器反应差，早期识别有助于及时选择人工耳蜗等替代方案。

这项研究为线粒体疾病相关听力损失提供了新的病理机制解释，建立的基因型-表型关联模型将直接指导临床实践。未来研究可进一步探索变异导致ANSD的具体分子通路，以及靶向干预的可能性。