L-肌肽一锅法全合成新催化策略：高收率与对映选择性突破

本研究针对L-肌肽（L-Carnosine）传统合成工艺步骤繁琐、环境不友好等问题，开发了基于特权前体（PP）的Rh催化不对称氢化一锅法合成新策略。通过[RhCOD(R,R)-Ephos]+ TfO- 选择性还原C=C键与Rh/C催化CN基加氢的两步反应，实现68%总收率与73% e.e.的光学纯度，为糖尿病、阿尔茨海默病等疾病的治疗分子提供了更绿色的合成路径。

　　

L-肌肽这个由β-丙氨酸和L-组氨酸组成的二肽分子，近年来因其在抗氧化、抗糖化和神经保护方面的卓越表现，成为营养补充剂和药物开发的明星分子。从运动员用来缓解肌肉疲劳，到科学家探索其对阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白的清除作用，这个小小的分子承载着巨大的医疗希望。然而现实却很骨感——传统化学合成需要多步保护/脱保护，使用邻苯二甲酸酐等有毒试剂；酶法合成虽环保但成本高昂，且面临血清中肌肽酶5分钟就能将其分解的尴尬。更棘手的是，工业路线中73%的对映体过量（e.e.）往往意味着大量珍贵的手性原料被浪费。

面对这些挑战，来自意大利的研究团队在《Molecular Catalysis》发表了一项突破性研究。他们巧妙设计了一个"特权前体"（Privileged Precursor, PP）——化合物14（乙基甲基(Z)-2-(2-氰基乙酰胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酸酯），通过Rh催化接力赛般的两步一锅法，同时攻克了收率与光学纯度的难题。这项研究的关键在于：首先用手性Rh催化剂[RhCOD(R,R)-Ephos]⁺
TfO^-
精准狙击C=C双键，再换装Rh/C催化剂在碱性条件下拿下氰基，最终以超市购物般"一站式"的效率获得了68%总收率和73% e.e.的L-肌肽。

研究团队主要运用了三大技术法宝：不对称氢化催化（关键步骤的立体选择性控制）、多相催化氢化（氰基的高效转化）以及HPLC-MS联用技术（产物纯度和对映体过量的精准分析）。这些方法的组合不仅避免了传统合成中对氨基酸保护基团的依赖，更将反应步骤压缩到令人惊叹的两步。

【结果与讨论】
研究揭示，Rh催化剂对PP中空间位阻大的脱活C=C键展现出惊人还原能力。在Step A中，[RhCOD(R,R)-Ephos]⁺
通过配体立体位阻效应，使产物获得73% e.e.；Step B中Rh/C在pH 9条件下完成氰基氢化时，意外发现碱性环境能同时抑制副反应并促进催化剂循环。HPLC-MS追踪显示，整个过程中咪唑环——这个决定L-肌肽抗氧化活性的关键结构始终完好无损。

【结论】
这项研究建立了首个无需保护基的L-肌肽一锅法合成体系。虽然当前e.e.值仍需优化，但该方法已显著减少溶剂消耗和纯化步骤。特别值得注意的是，PP设计理念可延伸至L-鹅肌肽（L-Anserine）等衍生物的合成，为神经退行性疾病药物开发提供了新思路。正如研究者Giorgio Facchetti强调的，这种将工业化学与绿色催化相结合的策略，或将成为肽类药物生产的变革性突破口。