基于病理组学的结直肠癌免疫治疗响应预测模型构建与机制解析

本研究针对结直肠癌(CRC)免疫治疗响应率低的临床难题，通过整合TIDE算法、卷积神经网络(CNN)和单细胞测序技术，构建了可直接从病理图像预测ICB疗效的病理组学模型。该模型在测试集中展现出优异性能（AUC 0.88），并发现成纤维细胞通过胶原-CD44和ITGA1+ ITGB1信号轴介导耐药机制，为临床决策提供了新型无创预测工具。

　　

研究背景与意义
结直肠癌(CRC)作为全球癌症相关死亡的第二大病因，五年生存率长期徘徊在20%以下。尽管免疫检查点阻断(ICB)疗法为晚期患者带来希望，但临床响应率呈现"冰火两重天"——微卫星不稳定(MSI)患者显著获益，而大部分患者却面临治疗无效的困境。现有预测工具TIDE算法虽能评估PD-1/CTLA-4治疗响应，但依赖昂贵的转录组测序技术，犹如"高岭之花"难以在临床普及。如何通过常规病理切片这种"沉默的金矿"预测疗效，成为突破临床瓶颈的关键。

西部战区总医院联合科研团队在《Methods》发表的研究，开创性地将人工智能与病理学深度融合。研究人员首先利用TIDE算法对TCGA-CRC队列584例样本进行免疫治疗响应分层，随后构建基于卷积神经网络(CNN)的病理组学模型，最终通过单细胞测序揭示耐药机制，实现了"从图像到机制"的全链条解析。

关键技术方法
研究团队从TCGA数据库获取584例CRC患者的RNA-seq数据和全切片图像(WSI)，采用TIDE算法划分311例响应者与273例无响应者。通过DESeq2鉴定差异表达基因(DEGs)，结合GO/KEGG分析关键通路。基于ResNet架构开发病理组学模型，采用SHAP算法进行特征解释。利用GSE144735单细胞数据集解析细胞互作网络。

研究结果

免疫治疗响应样本的鉴定
TIDE算法将TCGA-CRC队列划分为显著差异的两组，差异基因分析显示1,101个基因下调、91个基因上调。通路富集发现细胞外基质(ECM)组织和ECM-受体交互通路异常活跃，暗示微环境重塑在耐药中的核心作用。

病理组学模型的卓越性能
构建的CNN模型在测试集达到0.85（患者水平）和0.88（图像区块水平）的AUC值，显著优于传统生物标志物。SHAP分析识别出肿瘤-间质交界区特定形态学特征与疗效显著相关，这些特征可能反映ITGA1⁺
ITGB1信号通路的空间分布模式。

单细胞层面揭示耐药机制
通过6例CRC患者的单细胞转录组解析，发现成纤维细胞亚群通过双重机制促进耐药：一方面分泌胶原纤维激活CD44-Hippo通路，另一方面通过ITGA1⁺
ITGB1介导的细胞粘附形成物理屏障。这种"双轨制"耐药机制为联合靶向治疗提供了新靶点。

结论与展望
该研究首次实现了基于常规病理切片的CRC免疫治疗响应精准预测，其病理组学模型犹如"智能显微镜"可解码图像中隐藏的生物信息。发现的胶原-CD44/整合素信号轴不仅解释了空间异质性对疗效的影响，更提出了同时阻断ECM重塑和免疫抑制微环境的联合治疗策略。这种"图像-基因-功能"的多组学整合范式，为其他实体瘤的疗效预测提供了可复制的技术路线。

研究团队特别指出，该模型的临床转化将显著降低检测成本（较转录组分析节省90%费用），尤其适合医疗资源匮乏地区。未来通过前瞻性临床试验验证后，有望成为CRC免疫治疗前的标准检测项目，推动精准医疗的普惠化发展。