黏性放线菌通过上调天冬氨酸组织蛋白酶增强自噬通路抑制帕金森病模型神经退行性变

本研究针对帕金森病(PD)发病机制不清且缺乏有效治疗手段的现状，通过筛选人类肠道菌群，发现黏性放线菌(Actinomyces viscosus)能显著改善LRRK2G2019S 转基因线虫的多巴胺能神经元退化和α-突触核蛋白聚集。研究人员通过转录组分析发现该菌通过上调天冬氨酸组织蛋白酶(aspatic cathepsins)表达促进自噬功能，为微生物群-肠-脑轴干预神经退行性疾病提供了新思路。该成果发表于《Mechanisms of Ageing and Development》，为PD治疗提供了潜在益生菌靶点。

　　

在老龄化社会背景下，帕金森病(PD)作为第二大神经退行性疾病，其发病率逐年攀升。这种疾病以黑质致密部多巴胺能神经元选择性退化和α-突触核蛋白聚集形成的路易小体为主要病理特征。尽管已发现LRRK2^G2019S
等基因突变与PD相关，但90%的病例仍无法用遗传因素完全解释。近年研究提示肠道微生物群可能通过"肠-脑轴"影响神经退行性进程，但具体机制和关键菌种尚不明确。

针对这一科学难题，McMaster大学的研究团队创新性地利用线虫模型开展研究。他们选择表达人类LRRK2^G2019S
突变的转基因线虫作为PD模型，这种突变会增加LRRK2激酶活性并破坏自噬平衡。通过系统筛选57种人类肠道细菌，研究人员意外发现黏性放线菌(A. viscosus)能显著保护多巴胺能神经元，同时减少α-突触核蛋白聚集。这一重要发现发表在《Mechanisms of Ageing and Development》期刊，为理解微生物群如何调控神经退行性过程提供了新视角。

研究采用多组学联用策略：通过线虫PD模型进行表型筛选；RNA测序分析基因表达变化；RNA干扰验证靶基因功能；利用LGG-1::Venus和SQST-1::GFP报告系统检测自噬流变化。所有实验均设置严格的对照组，并采用年龄同步化处理确保结果可靠性。

研究结果部分，首先在"黏性放线菌在突触核蛋白病模型中的神经保护作用"中发现，三种放线菌属细菌能特异性改善LRRK2^G2019S
线虫的神经元退化，而对野生型无影响。通过α-突触核蛋白::YFP报告系统证实A. viscosus可减少40%蛋白聚集体。

在"黏性放线菌诱导线虫基因表达改变"部分，转录组分析揭示A. viscosus显著上调12种天冬氨酸组织蛋白酶(asp-1,-3,-4,-5,-6,-8,-12,-13等)。这些蛋白酶在衰老过程中表达下降，而在长寿突变体中表达升高。RNAi敲低实验证实其中6种蛋白酶对神经元保护至关重要。

"自噬功能改善"部分显示，A. viscosus能逆转LRRK2^G2019S
引起的自噬体积累：LGG-1阳性斑点减少35%，SQST-1::GFP荧光强度降低40%。在cad-1(j1)突变体(组织蛋白酶D活性仅存10%)中，A. viscosus仍保留部分保护作用，提示存在其他补偿机制。

讨论部分指出，该研究首次揭示特定肠道细菌通过调控宿主天冬氨酸组织蛋白酶-自噬通路发挥神经保护作用。从转化医学角度看，A. viscosus可能通过三种机制发挥作用：1)分泌活性物质直接激活宿主防御通路；2)作为"不完全食物源"适度激活饮食限制相关通路(如胰岛素/IGF-1和TOR信号)；3)调节TGF-β/DBL-1信号级联反应。特别值得注意的是，人类CTSD基因(编码组织蛋白酶D)已被确定为PD风险基因，而该研究在线虫中证实其同源基因asp-4的神经保护作用，显示进化上的保守性。

这项研究的创新点在于：首次将肠道菌群-天冬氨酸组织蛋白酶-自噬轴与PD病理联系起来；开发了可量化评估菌群-神经互作的功能学平台；为开发基于微生物组的PD干预策略提供了理论依据。未来研究可进一步解析A. viscosus活性成分，并探索其在哺乳动物模型中的效果，为临床转化奠定基础。