综述：代谢与神经退行性疾病中未羧化骨钙素的临床潜力：从生物标志物到治疗靶点

这篇综述系统阐述了未羧化骨钙素（Glu-OCN）在代谢性疾病（如糖尿病、NAFLD）和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中的多重作用机制，强调其作为跨器官调控分子通过GPRC6A等受体通路影响糖脂代谢、骨矿化和神经保护功能，并探讨了检测方法学挑战与临床转化潜力。

　　

引言

骨钙素（OCN）作为成骨细胞分泌的非胶原蛋白，其未羧化形式（Glu-OCN）通过维生素K依赖性γ-羧基化修饰，展现出超越骨代谢的广泛生理功能。近年研究发现，Glu-OCN能穿越血脑屏障（BBB），通过G蛋白偶联受体（GPRC6A）调控能量代谢和神经功能，成为连接骨骼系统与全身多器官的"内分泌信使"。

检测方法的进展与挑战

现有技术如酶联免疫吸附试验（ELISA）和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）难以区分Glu-OCN与羧化形式（Gla-OCN）。羟基磷灰石结合法虽能选择性分离Gla-OCN，但无法精确定位非羧化谷氨酸残基的位置特异性。新兴抗体工程技术开发出高特异性单克隆抗体，结合质谱免疫分析技术，为解析不同羧化状态的OCN功能差异提供新工具。

代谢疾病中的核心作用

非酒精性脂肪肝（NAFLD）

Glu-OCN通过激活肝脏GPRC6A受体，促进脂肪酸β-氧化并抑制脂质合成。临床数据显示血清总OCN（tOCN）水平与肝脂肪沉积呈负相关，尤其在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中显著降低。动物实验证实，Glu-OCN注射可改善肝脏胰岛素敏感性，但其作为独立预测标志物的价值需排除BMI等代谢混杂因素。

糖尿病

在2型糖尿病（T2DM）中，Glu-OCN通过双重机制发挥作用：直接刺激胰腺β细胞胰岛素分泌，间接增加脂肪细胞脂联素产生。队列研究显示tOCN与空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA_1c
）呈负相关，且低Glu-OCN水平可预测糖尿病肾病进展风险。值得注意的是，OCN基因多态性影响其羧化效率，与不同人群的糖尿病易感性相关。

骨质疏松

骨吸收微环境的酸性条件促使Gla-OCN脱羧转化为Glu-OCN，使其血清水平反映骨转换速率。绝经后妇女的Glu-OCN水平与雌激素浓度正相关，较传统标志物（如I型胶原C端肽）更能敏感反映早期骨形成变化。但部分研究显示tOCN在骨质疏松患者中无显著差异，提示需结合骨密度（BMD）和临床表型综合评估。

动脉粥样硬化

血管钙化过程中，Glu-OCN与Gla-OCN表现出相反作用：前者通过改善代谢减轻动脉硬化，后者则促进血管平滑肌细胞向成骨样细胞转化。慢性血液透析患者中，Gla-OCN百分比（%Gla-OCN）与血管钙化程度正相关，可能成为终末期肾病患者心血管风险的预测指标。

神经退行性疾病中的新角色

抑郁症

Glu-OCN通过调节单胺类神经递质（如5-羟色胺）合成和降低γ-氨基丁酸（GABA）能神经元活性，改善抑郁样行为。临床研究发现抑郁症患者脑脊液OCN水平低于血浆，提示血脑屏障转运障碍可能参与发病机制。

阿尔茨海默病（AD）

在AD小鼠模型中，Glu-OCN通过增强脑内糖酵解效率，减少β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。男性AD患者早期tOCN升高可能反映代偿性神经保护机制，而晚期下降则与认知功能恶化相关。相较于昂贵的Aβ-PET成像，血清OCN检测为早期筛查提供经济便捷的方案。

未来展望

建立标准化Glu-OCN检测体系是临床转化的首要挑战。需开展多中心研究明确其在各疾病阶段的动态变化规律，探索与维生素K₂
、钙剂等联合干预策略。从"骨-脑轴"整体视角解析Glu-OCN网络，可能为代谢-神经退行性共病提供新型诊疗思路。