综述：与抑郁症相关的泛素蛋白酶的药理学机制和结构研究综述

（编辑推荐）本综述系统梳理了泛素-蛋白酶体系统（UPS）在抑郁症中的调控机制，重点解析了9种E3泛素连接酶（如Nedd4l、Parkin等）的结构特征及药理网络，探讨了基于蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术的抗抑郁药物开发潜力，为神经精神疾病治疗提供了新视角。

　　

Abstract
抑郁症作为全球影响3亿人的常见神经系统疾病，其发病机制涉及炎症、NMDAR、GABAR及单胺类神经递质等多重因素。泛素（Ub）作为由76个氨基酸组成的保守蛋白，通过E1-E2-E3酶级联反应介导蛋白质降解。其中E3连接酶（如HECT、RING、RBR结构域家族）因其底物特异性成为研究焦点。近年来，基于泛素酶系统的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术为抗抑郁药物开发开辟了新路径。

Introduction
当前抗抑郁药如西酞普兰对65%重度抑郁症（MDD）患者疗效有限。泛素化过程依赖E1（UBA1/UBA6）、E2（约40种）和E3（超600种）的协同作用，其中E3分为HECT、RING和RBR三大类。26S蛋白酶体降解泛素标记的底物后，去泛素化酶（DUBs）如UCHs和USPs负责泛素回收及错误标记修正。PROTAC技术通过诱导靶蛋白泛素化降解，在神经退行性疾病中展现出革命性潜力。

HECT-domain E3 ubiquitin ligase
HECT结构域E3（如Nedd4l）具有双叶结构：N端底物结合域（SBD）决定特异性，C端HECT域含催化半胱氨酸残基。研究发现Nedd4l通过调控GluA1亚基内化影响突触可塑性，而HECTD1缺失会导致小鼠抑郁样行为，提示其在情绪调节中的关键作用。

Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1 and ubiquitin-specific peptidase
UCHL1通过Cys90/Cys152位点抑制氧化应激保护海马神经元，其表达下调与抑郁症相关。USP46则通过调控GABA_A
Rγ2亚基突触定位影响抗抑郁反应，基因敲除小鼠表现出行为绝望表型。

Discussion
已鉴定13种抑郁症相关泛素酶，包括UCHL1、USP46及9种E3连接酶（如Parkin、RNF41）。其机制可分为四类：①调控Glu离子通道（Nedd4/Siah1/Parkin）；②参与单胺代谢（Praja-1降解MAO-A）；③影响神经发生（HECTD1/RNF180）；④调节HPA轴（UBE3C）。结构分析显示RING型E3通过锌指结构识别底物，而HECT型依赖柔性铰链区实现构象变化。

展望
PROTAC技术为靶向E3连接酶的抗抑郁药设计提供新思路，但需解决血脑屏障穿透性等问题。未来研究应聚焦E3-底物互作网络及USPs在情绪障碍中的校对功能，为精准治疗提供理论依据。