大麻素CB1受体激活通过抑制HCN通道功能缓解大鼠背根神经节神经元痛觉过敏的机制研究

本研究针对神经病理性疼痛中背根神经节(DRG)神经元超兴奋性机制，探索了大麻素CB1受体(CB1R)对超极化激活环核苷酸门控(HCN)通道的调控作用。通过慢性坐骨神经压迫(CCI)模型和全细胞膜片钳技术，发现CB1R激动剂ACEA通过抑制cAMP-PKA信号通路，降低HCN1/HCN2通道表达和Ih 电流，为开发新型镇痛药物提供了潜在靶点。

　　

神经病理性疼痛是临床难治性疼痛的主要类型，其发生与背根神经节(DRG)感觉神经元异常兴奋密切相关。近年研究发现，超极化激活环核苷酸门控(HCN)通道在疼痛信号传递中起关键作用，而大麻素CB1受体(CB1R)作为疼痛调控的重要靶点，其与HCN通道的交互机制尚不明确。遵义医科大学的研究团队在《Brain Research Bulletin》发表的研究，首次揭示了CB1R通过cAMP-PKA信号通路调控HCN通道功能的新机制。

研究采用慢性坐骨神经压迫(CCI)大鼠模型，通过行为学测试、Western blot、ELISA和全细胞膜片钳等技术，系统评估了CB1R选择性激动剂ACEA对HCN通道的调控作用。实验设计包含体内外双重验证：体内研究观察CCI模型大鼠DRG中CB1R、HCN1/HCN2表达变化及ACEA干预效果；体外实验则聚焦ACEA对原代DRG神经元I_h
电流的影响机制。

研究结果显示：CCI术后大鼠出现持续性机械痛觉超敏，伴随DRG中CB1R、HCN1/HCN2表达上调及cAMP水平升高。鞘内注射ACEA(0.05 mg/kg)可显著缓解痛行为，该效应被CB1R拮抗剂AM251阻断。分子水平上，ACEA降低HCN1/HCN2蛋白表达和cAMP含量。电生理实验证实，1 μM ACEA使I_h
电流幅度降至对照组的45.5±3.9%，该抑制可被PKA激活剂8-Br-cAMP逆转。

讨论部分指出，该研究首次阐明CB1R通过抑制cAMP-PKA信号通路，双重调控HCN通道表达与功能的新机制：在转录水平降低HCN1/HCN2表达，在功能层面减弱I_h
电流。这一发现不仅解释了CB1R镇痛作用的部分分子基础，还为开发靶向CB1R-HCN通路的镇痛策略提供了理论依据。与海马CA1区神经元中CB1R增强I_h
的报道不同，本研究揭示了CB1R-HCN通路在DRG神经元中的特异性调控模式，提示该通路可能存在组织特异性调控机制。

该研究的创新性在于：首次建立CB1R-cAMP-PKA-HCN信号轴在DRG中的完整调控链条；发现ACEA对HCN通道的双重抑制作用；为神经病理性疼痛的精准治疗提供了新靶点。未来研究可进一步探索CB1R与不同HCN亚型的特异性相互作用，以及该通路在慢性疼痛不同阶段的动态变化规律。