兴奋性神经元中淀粉样前体蛋白家族调控皮质-海马神经环路动态的关键作用

本研究揭示了淀粉样前体蛋白家族（APP/APLP1/APLP2）在兴奋性神经元中通过调控N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）功能维持皮质-海马神经环路自发电活动的机制。通过条件性三敲除（cTKO）小鼠模型结合双光子钙成像（two-photon Ca2+ imaging）和神经像素（Neuropixels）记录技术，发现APP家族缺失导致神经元活动抑制、静默神经元比例增加及行为缺陷，而NMDAR部分激动剂D-环丝氨酸（DCS）可逆转上述异常，为阿尔茨海默病（AD）等神经精神疾病的环路机制提供新见解。

　　

兴奋性神经元中APP家族调控皮质-海马环路动态的机制

引言
淀粉样前体蛋白（APP）家族作为阿尔茨海默病（AD）中Aβ肽的前体，其生理功能长期未明。本研究利用条件性三敲除（cTKO）小鼠模型，首次揭示APP家族成员（APP/APLP1/APLP2）在兴奋性神经元中通过调控NMDAR功能维持自发电活动的核心作用。

高亮点发现

1. 环路活动全面抑制：通过双光子Ca²⁺
   成像发现，cTKO小鼠皮层神经元静息态放电率降低70%，海马CA1区低活性神经元比例显著增加。
2. 跨行为状态异常：Neuropixels记录显示，cTKO小鼠在清醒静息、运动状态及慢波活动（SWA）中均出现高频振荡增强、低频振荡减弱，且皮层-海马跨半球同步性降低。
3. NMDAR依赖性机制：计算模型预测NMDAR比例下降与实验数据吻合，免疫荧光证实突触GluN1亚基减少，而NMDAR拮抗剂MK-801可复现cTKO表型。

关键实验证据

• 动态缺陷特征：cTKO小鼠低活性神经元对运动状态转换的响应能力受损，其调制指数（MI）较对照组降低2.3倍。
• 药理学挽救：NMDAR部分激动剂DCS选择性激活低活性神经元，20分钟内使皮层神经元放电率恢复至对照组水平，并改善运动过度和刻板行为。

分子机制解析
APP家族通过以下途径调控NMDAR：

1. 突触定位：免疫组化显示cTKO小鼠皮层和海马PSD95⁺
   突触中GluN1阳性比例下降40%，而AMPA受体亚基（GluA1/A2）无变化。
2. 功能补偿：单敲除（KO）小鼠未出现类似表型，提示APP家族成员间功能冗余。

临床关联与意义
该研究为AD早期神经元活动异常（如过度活跃与静默神经元共存）提供解释框架，并提示APP过表达可能通过NMDAR通路过度激活环路。此外，cTKO小鼠表现的自闭症样行为（如社交缺陷、刻板行为）与NMDAR功能低下疾病模型高度吻合。

创新方法论
研究整合多尺度技术：

1. 跨层记录：Neuropixels同步捕获皮层浅层（L2/3）与海马CA1神经元活动。
2. 动态追踪：红色钙指示剂jRCaMP1b实现深层（L5）神经元长时程监测。

局限与展望
需进一步探究：

1. 发育期APP缺失对环路形成的长期影响
2. 非神经元细胞（如星形胶质细胞）的贡献
3. APP家族不同亚型（如APPsα/APPsβ）的特异性作用

这项研究为理解神经退行性与精神疾病中环路功能障碍提供了新范式，并为靶向NMDAR的干预策略奠定理论基础。