DIS3L2通过调控Akt-GSK3β信号通路维持神经嵴细胞存活的新机制及其在胚胎发育中的关键作用

本研究揭示了DIS3L2（DIS3 like 3'-5' exoribonuclease 2）在脊椎动物胚胎发育中的关键作用。研究人员通过斑马鱼模型发现，dis3l2缺失会导致神经嵴细胞凋亡增加、脑部形态异常及颅面缺陷，其机制是通过调控Akt-GSK3β信号通路影响细胞存活。该研究不仅阐明了DIS3L2在神经嵴发育中的新功能，还为理解Perlman综合征等先天性过度生长疾病的发病机制提供了重要线索。

　　

在生命科学领域，RNA代谢调控与胚胎发育的关系一直是研究热点。DIS3L2作为RNase II家族的3'-5'外切核糖核酸酶，已知可降解尿苷化RNA底物和微小RNA（miRNA），但其在胚胎发育中的功能仍属未知。与此同时，DIS3L2突变与Perlman综合征（一种以过度生长为特征的先天性疾病）的关联提示该基因在发育过程中可能发挥重要作用。这些未解之谜促使研究人员深入探索DIS3L2的发育生物学功能。

来自中国科学院细胞科学与分子生物学研究中心的研究团队以斑马鱼为模型，系统研究了dis3l2在胚胎发育中的多重作用。研究发现，dis3l2缺失会导致严重的神经发育缺陷，包括脑部结构异常、中脑-后脑边界消失以及眼睛发育不全。通过形态学观察、基因表达分析和细胞死亡检测等技术手段，研究人员揭示了dis3l2通过调控Akt-GSK3β信号通路维持神经嵴细胞存活的分子机制。该研究成果发表在《Cell Communication and Signaling》杂志上。

研究采用了多种关键技术方法：通过显微注射翻译阻断型吗啡啉寡核苷酸（morpholino）建立dis3l2基因敲低模型；利用全胚胎原位杂交分析神经嵴标志基因（foxd3、sox10等）的表达模式；采用蛋白质印迹法检测Akt和GSK3β的磷酸化水平；通过共聚焦显微镜观察早期胚胎有丝分裂过程中的纺锤体形态；使用阿尔新蓝和阿利新红染色评估颅面骨骼发育异常。

研究结果部分包含以下重要发现：

1. dis3l2缺失导致神经发育缺陷：通过形态学分析发现，dis3l2敲低胚胎表现出前脑畸形、中脑-后脑边界缺失等表型，且表型严重程度与吗啡啉浓度呈正相关。

2. dis3l2对神经嵴细胞特化至关重要：基因表达分析显示，dis3l2缺失导致神经嵴标志基因foxd3、twist1a和sox10表达下调，而泛神经嵴标志物crestin在耳后躯干神经嵴中的表达却有所增加。

3. dis3l2维持神经嵴细胞存活：细胞死亡检测发现dis3l2敲低胚胎的神经组织中出现大量凋亡细胞。分子机制研究表明，dis3l2缺失导致促凋亡因子BIM、PUMA和Foxo表达上调，同时Akt（蛋白激酶B）在Thr308位点的磷酸化水平降低，GSK3β在Ser9位点的磷酸化水平也相应下降。

4. dis3l2参与早期胚胎有丝分裂调控：共聚焦显微镜观察发现，dis3l2缺失会导致纺锤体延长、染色体排列异常和胞质分裂缺陷。细胞周期调控因子p21、p27和cyclinD1的表达也发生显著变化。

5. Akt激活剂SC79可部分挽救表型：实验证明，Akt信号通路的激活能够减轻dis3l2缺失导致的细胞凋亡和形态缺陷，进一步证实了dis3L2通过Akt-GSK3β通路调控细胞存活的机制。

研究结论与讨论部分指出，该研究首次揭示了DIS3L2在脊椎动物胚胎发育中的多重功能。在分子水平上，DIS3L2通过调控Akt-GSK3β信号通路维持神经嵴细胞存活；在细胞水平上，它确保有丝分裂的正常进行；在组织器官水平上，它对脑部形态发生和颅面骨骼发育至关重要。这些发现不仅拓展了对RNA代谢调控发育过程的认识，还为理解DIS3L2相关疾病（如Perlman综合征）的发病机制提供了重要线索。特别值得注意的是，研究中发现的DIS3L2-Akt-GSK3β调控轴可能成为相关神经系统疾病治疗的潜在靶点。未来研究可进一步探索DIS3L2在不同组织中的特异性功能，以及其与其它发育信号通路的交互作用。