褪黑素与N-乙酰半胱氨酸联用对大鼠脑缺血模型炎症反应的协同调控机制研究

本研究针对缺血性脑卒中后炎症级联反应这一关键病理环节，创新性地探索了褪黑素(MT)与N-乙酰半胱氨酸(NAC)联用的协同神经保护效应。通过建立大鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)模型，研究人员发现双药联用能显著抑制NF-κB/NLRP3炎症小体通路，降低TNF-α、IL-1β等促炎因子表达，同时改善感觉运动功能并缩小脑梗死体积。该研究为缺血性卒中的联合药物治疗提供了新的分子机制依据。

　　

缺血性脑卒中作为全球第二大死亡原因，其病理过程中炎症反应扮演着关键角色。当脑血流中断时，核转录因子κB(NF-κB)的激活会触发肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)等促炎因子的释放，同时激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白1/3(NLRP1/3)炎症小体，形成恶性循环加重神经损伤。尽管已有研究证实褪黑素(MT)和N-乙酰半胱氨酸(NAC)分别具有抗炎和抗氧化作用，但二者联用对关键炎症通路的协同调控机制尚属空白。来自伊朗的研究团队在《IBRO Neuroscience Reports》发表的研究成果，为这一领域带来了突破性进展。

研究人员采用30只雄性Wistar大鼠建立MCAO模型，通过神经行为学评分、TTC染色和RT-qPCR等技术，系统评估了药物联用对感觉运动功能、脑梗死体积及炎症相关基因表达的影响。实验设计包含假手术组、缺血模型组及单药/联合治疗组，通过标准化手术操作和双盲评估确保数据可靠性。

在神经行为学分析部分，研究显示联合治疗组评分(16±0.89)显著优于单药组(NAC组12±0.89，MT组14±0.89)和模型组(9±0.89)，证实协同治疗能更快恢复神经功能。梗死体积评估中，联合组(12.87±3.09%)较模型组(49.19±2.99%)减少74%，效果显著优于单药治疗(NAC组30.17±5.64%，MT组21.52±4.05%)。

基因表达研究揭示了关键分子机制：联合治疗使NF-κB表达(1.04±0.02)接近正常水平(假手术组0.98±0.03)，显著低于模型组(1.53±0.24)；对TNF-α和IL-1β的抑制效果也呈现剂量叠加效应，其中IL-1β在联合组的表达(1.28±0.19)较模型组(2.76±0.19)降低54%。特别值得注意的是，联合治疗对NLRP1(1.2±0.13 vs 模型组2.78±0.21)和NLRP3(1.06±0.03 vs 模型组1.8±0.18)的抑制作用揭示了对炎症小体通路的独特调控。

讨论部分深入阐释了MT与NAC的协同机制：MT通过抑制NF-κB核转位减少促炎因子转录，同时直接抑制NLRP3炎症小体组装；NAC则通过补充谷胱甘肽清除活性氧(ROS)，阻断氧化应激对NF-κB的激活。二者联用形成"转录-翻译"双层次调控，比单药更有效阻断炎症级联反应。该研究不仅证实联合用药的临床转化潜力，更首次揭示NLRP1在脑缺血中的作用，为靶向炎症小体的药物开发提供新思路。

研究也存在样本量较小、未检测蛋白水平变化等局限，但其所建立的"双靶点协同干预"策略，为开发针对缺血性脑卒中急性期的联合治疗方案奠定了重要理论基础。未来研究可进一步探索最佳给药窗口期，并开展长期功能预后评估，以推动这一治疗策略向临床转化。