综述：揭开帕金森病之谜：线粒体与衰老的作用

这篇综述深入探讨了帕金森病（PD）的病理机制，聚焦线粒体功能障碍（如PINK1/Parkin通路异常、氧化应激）与衰老的协同作用，揭示了小胶质细胞（TREM2下调）和星形胶质细胞（cGAS-STING-YY1轴激活）在神经炎症中的关键角色，为靶向治疗（如PIAS2调控）提供了新思路。

　　

引言

帕金森病（PD）是一种以运动障碍为特征的神经退行性疾病，其病理核心是黑质多巴胺能神经元的进行性丢失。近年研究发现，线粒体功能障碍与衰老的交互作用在PD发病中占据中心地位。健康老年人脑细胞通过mtDNA补偿机制抵抗衰老损伤，但PD患者这一机制受损，导致能量供应不足和神经元死亡。

线粒体功能障碍的驱动因素

遗传因素：约10%的PD病例与基因突变相关，如SNCA（编码α-突触核蛋白）、LRRK2、PINK1和Parkin。PINK1/Parkin通路缺陷会阻碍线粒体自噬（mitophagy），导致损伤线粒体堆积。环境毒素（如鱼藤酮、MPTP）通过抑制复合物I（Complex I）诱发氧化应激。衰老则加剧mtDNA突变和抗氧化能力下降，形成能量危机与自由基生成的恶性循环。

线粒体动态失衡与PD

线粒体通过分裂（Drp1/Fis1介导）和融合（Mfn1/2调控）维持稳态。PD中，LRRK2突变导致Drp1过度活化，引发线粒体碎片化；而PINK1缺失则阻碍融合，使损伤无法修复。电镜研究显示，患者神经元中线粒体嵴密度降低，ATP合成减少30%-50%。

散发性PD（sPD）的独特机制

90%的PD病例为散发性，与PIAS2基因异常密切相关。PIAS2过表达会阻断IFNβ-IFNAR信号通路，抑制线粒体自噬，加速α-突触核蛋白聚集。动物模型中，PIAS2敲除可逆转认知和运动缺陷，提示其作为治疗靶点的潜力。

衰老小胶质细胞的“双刃剑”效应

衰老小胶质细胞突触分支减少，清除α-突触核蛋白的能力下降50%。其关键受体TREM2表达降低会激活NF-κB/NLRP3炎症小体，释放IL-1β等促炎因子。空间转录组学揭示，黑质区小胶质细胞代谢重编程（从OXPHOS转向糖酵解）进一步加剧神经毒性。

星形胶质细胞的衰老风暴

衰老星形胶质细胞通过cGAS-STING通路感知泄漏的mtDNA，激活IRF3并抑制转录因子YY1，导致促衰老蛋白LCN2上调。伴随抗氧化酶（SOD、GPx）活性降低，这些细胞形成“衰老相关分泌表型”（SASP），释放IL-6等因子攻击神经元。

治疗展望

靶向线粒体的策略包括：NDI1基因疗法补充复合物I缺陷、Drp1抑制剂（如Mdivi-1）纠正分裂失衡、TREM2激动剂增强吞噬功能。针对cGAS-STING通路的小分子抑制剂在动物模型中已显示保护作用，为临床转化提供可能。

结论

PD的病理网络交织着神经元线粒体衰竭与胶质细胞衰老的协同破坏。未来研究需整合单细胞多组学技术，开发mtDNA损伤标志物等早期诊断工具，并通过跨学科手段实现精准干预。