衰老疗法干预慢性肥胖的多靶点效应：改善中年雌性Wistar大鼠的细胞衰老、神经炎症与肠道菌群失调及突触完整性

针对慢性肥胖引发的细胞衰老(SA-β-gal)、神经炎症(IL-6/IL-1β)和认知障碍，研究人员通过衰老疗法（senotherapy）干预中年雌性Wistar大鼠模型，发现senomorphic药物萝卜硫素(SFN)可显著改善肠道菌群失调(dysbiosis)、降低炎症标记物、提升突触可塑性蛋白(PSD-95/SYP)表达并逆转认知缺陷，为肥胖相关神经退行性病变提供新型干预策略。

　　

随着全球肥胖率持续攀升，女性群体中尤为突出的代谢综合征已成为重大公共卫生问题。近年研究发现，慢性肥胖不仅导致糖尿病、心血管疾病等躯体病变，更与认知功能下降密切相关——这一现象被归因于"炎症衰老"（inflammaging）机制，即脂肪组织积累促衰老细胞（senescent cells）释放促炎因子(IL-6/IL-1β)，引发全身性低度炎症并穿透血脑屏障破坏神经突触结构。更棘手的是，高热量饮食(HD)造成的肠道菌群紊乱(dysbiosis)会通过"肠-脑轴"加剧神经炎症，形成恶性循环。然而，现有干预手段多聚焦于代谢调控，对肥胖相关的神经退行性病变仍缺乏针对性治疗方案。

在此背景下，发表于《Experimental Neurology》的研究创新性地将衰老疗法（senotherapy）应用于慢性肥胖模型。研究团队选用中年（14月龄）雌性Wistar大鼠——该群体模拟了女性绝经后代谢紊乱高发特征——通过长期（21日龄起）高热量饮食(HD)诱导慢性肥胖状态后，分别采用两种策略：senomorphic药物萝卜硫素(SFN)通过Nrf2通路抑制衰老相关分泌表型(SASP)，以及senolytic组合达沙替尼+槲皮素(D+Q)直接清除衰老细胞。从12月龄开始干预至14月龄，系统评估了肠道微生物组、血清/脑组织炎症因子、衰老标记物(SA-β-gal/p21/γH2AX)、认知行为（新物体识别NOR/巴恩斯迷宫Barnes maze）及突触可塑性蛋白(BDNF/PSD-95/SYP)等指标。

关键技术方法包括：16S rRNA测序分析肠道菌群组成；ELISA检测血清和脑组织白介素(IL-6/IL-1β/IL-10)；免疫荧光标记衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)和DNA损伤标记γH2AX；Western blot定量突触后密度蛋白95(PSD-95)和突触素(SYP)；行为学测试采用新物体识别(NOR)评估陈述性记忆，巴恩斯迷宫评估空间学习能力。

【肠道菌群与全身炎症】HD组表现出厚壁菌门/拟杆菌门比例失衡，伴血清和海马IL-6升高3.2倍(p<0.01)。SFN治疗使抗炎因子IL-10表达恢复至正常水平，并显著增加阿克曼菌(Akkermansia)等有益菌丰度，而D+Q对菌群调节无显著效果。

【脑组织衰老标记】肥胖大鼠皮层SA-β-gal⁺
细胞增加4.7倍，伴随p21和γH2AX上调。SFN使衰老细胞减少68%，效果优于D+Q组的42%，提示在神经保护中senomorphic可能比senolytic更有效。

【认知与突触重塑】HD组NOR识别指数下降41%，巴恩斯迷宫逃逸延迟延长3倍。SFN治疗组突触素(SYP)和PSD-95表达分别提高2.1倍和1.8倍，且行为学表现与正常饮食组无统计学差异，而D+Q组未能改善空间学习缺陷。

这项研究首次证实：在性别特异性肥胖模型中，靶向衰老微环境的干预可同时改善外周代谢和中枢神经病变。特别值得注意的是，SFN通过多靶点作用——既调节肠道菌群生态，又直接抑制神经炎症级联反应——实现了对突触可塑性的保护，这为开发"肠-脑轴"靶向的抗衰老制剂提供了理论依据。而D+Q的有限疗效提示，单纯清除衰老细胞可能不足以逆转肥胖相关的神经退行性变，需结合微环境调控策略。这些发现对理解女性绝经后认知衰退的机制及开发性别特异性治疗方案具有重要临床意义。