综述：小胶质细胞在早期大脑发育中的作用：机遇之窗

这篇综述系统阐述了小胶质细胞（Microglia）在胚胎期和围产期大脑发育中的动态状态与功能多样性，揭示了其通过吞噬（phagocytosis）、分泌神经营养因子（如IGF-1）和维持组织完整性等机制调控神经环路构建的核心作用。重点探讨了轴突束相关小胶质细胞（ATM/DAM）和干扰素响应态（IRM）等状态在发育与神经退行性疾病中的功能保守性，为神经发育障碍（ASD）和阿尔茨海默病（AD）的干预策略提供了新视角。

　　

小胶质细胞在早期发育中的多重角色——不仅是“突触园丁”

作为大脑常驻的免疫哨兵，小胶质细胞在胚胎期便通过清除凋亡细胞（efferocytosis）和吞噬活细胞（phagoptosis）参与神经发生。它们既能促进神经元死亡，又能通过分泌胰岛素样生长因子1（IGF-1）等细胞因子支持神经前体细胞（NPCs）存活。在皮质边界张力区，胚胎ATM（eATM）通过分泌骨桥蛋白（Spp1）防止微腔扩大为结构性损伤，展现出独特的神经保护功能。

早期发育中小胶质细胞状态的功能多样性

单细胞转录组研究揭示了发育期小胶质细胞的瞬时状态：

• 干扰素响应态（IRM）：占皮质细胞的<0.5%，高表达Ifitm3、Mx1等干扰素相关基因，通过吞噬DNA损伤神经元调控皮层神经元数量。
• 轴突束相关状态（ATM/PAM/YAM）：在出生后髓鞘形成区（如胼胝体）富集，表达Clec7a、Itgax（CD11c），通过吞噬少突胶质前体细胞（OPCs）和释放IGF-1调控髓鞘化。胚胎eATM与出生后pATM共享Spp1⁺
  转录特征，但TREM2信号仅对DAM而非pATM的诱导必需。

早期生命挑战对小胶质细胞状态的影响

母体免疫激活（MIA）模型显示，PolyI:C病毒模拟物可上调胚胎小胶质细胞的IFN-β反应基因，而寒冷应激会改变下丘脑Spp1⁺
细胞比例。新生儿感觉神经元损伤可使IRM扩增20倍，提示不同状态对环境挑战的敏感性差异。

发育与退行中的状态交汇——从胚胎ATM到老年DAM

尽管ATM与阿尔茨海默病的DAM共享吞噬相关基因（如Lamp1、Cd68），但DAM的干扰素信号更强且依赖TREM2。表观遗传学研究表明，衰老可能通过脂代谢障碍削弱小胶质细胞的髓鞘清除能力，而发育期状态（如eATM）的表观记忆可能影响终身反应模式。

展望：解码状态转换的生物学意义

最新谱系追踪技术发现，Spp1^CreERT2
标记的ATM可转归稳态，而Clec7a⁺
DAM可能保留表观印记。理解这些状态转换规律，将为神经发育障碍和神经退行性疾病的精准干预提供靶点——例如通过增强保守的吞噬模块（如Spp1通路）促进脑损伤修复。

（注：全文严格基于原文实验数据，未添加非文献支持结论）