精神障碍疾病严重程度与促炎细胞因子的跨诊断关联研究及其临床意义

为解决传统精神障碍分类与生物学机制不匹配的问题，研究人员通过PsyCourse队列的纵向聚类分析，发现两个独立于诊断的严重程度亚群，并鉴定出19种差异表达的血清蛋白，揭示免疫失调与神经发育异常共同影响疾病严重程度。该研究为精神障碍的跨诊断分型和免疫靶向治疗提供了新依据。

　　

精神障碍（SMD）如精神分裂症（SCZ）、双相障碍（BD）和抑郁症（MDD）的传统分类长期面临症状重叠、生物学异质性的挑战。尽管全基因组关联研究（GWAS）揭示了这些疾病的共同遗传基础，但临床实践中仍缺乏客观的严重程度评估标准。更棘手的是，约30%-40%患者对现有治疗反应不佳，而免疫系统异常激活与症状恶化的关联机制尚未明确。

为解决这些问题，来自德国PsyCourse研究团队开展了一项突破性研究。他们利用443名SMD患者长达18个月的纵向数据，通过混合数据类型聚类工具longmixr，首次实现了基于症状轨迹和认知功能的跨诊断分型。研究发现，高严重度患者群体虽在年龄、性别和诊断比例上与低严重度群体无差异，却表现出显著的促炎蛋白（如IL2RB、CD40）上调和神经发育通路（如NFASC、PTPRM）紊乱。尤为关键的是，尿激酶型纤溶酶原激活物受体（PLAUR）的表达水平与认知测试（TMT-B、DST）表现及疾病慢性化程度显著相关。该成果发表于《Brain, Behavior, and Immunity》，为精神医学的维度化诊疗提供了分子层面的理论支撑。

研究采用四大关键技术：1）基于PsyCourse队列的四次纵向访视数据，使用longmixr包进行症状-认知轨迹聚类；2）Olink炎症面板检测384种血清蛋白；3）Illumina EPIC V2芯片分析DNA甲基化；4）PRS-cs计算多基因风险评分（PRS）。

3.1 纵向聚类结果
通过分析PANSS、YMRS等量表及认知测试数据，研究者发现两个稳定集群：高严重度集群B在所有症状维度（p<0.001）和认知测试（如TMT-B耗时增加57秒）均显著劣于集群A，但诊断比例无差异（χ²
p=0.18）。

3.4 独立严重度标志物
未参与聚类的指标验证了分型有效性：集群B的OPCRIT慢性化评分更高（p=1.22e-07），BMI均值增加1.38 kg/m²
（p=1e-07），童年创伤比例呈升高趋势（p=0.07）。

3.7 蛋白质组特征
炎症面板揭示19个差异蛋白（q<0.05），功能富集显示两大模块：免疫应答（如"B细胞介导免疫"GO:0002753）和轴突导向（GO:0007411）。PLAUR与TMT-B表现呈强相关（ρ=0.32, p<0.005），且在慢性化患者中表达梯度上升（ANOVA p=0.004）。

讨论与意义
该研究首次通过多组学联用证明：精神障碍严重程度本质上是免疫-神经发育轴失调的外在表现。特别是PLAUR作为微胶质细胞活性标志物，其与认知功能的关联提示血脑屏障破坏可能是重症化的关键环节。尽管miRNA和甲基化未现差异，但血清蛋白的"双通路"特征为临床提供了可操作性靶点——针对高炎症亚群使用IL-2R拮抗剂或可能改善预后。研究局限性包括样本种族单一性和未完全控制药物干扰，但提出的"严重度-免疫"模型为突破现行诊断框架、发展生物标志物导向的精准治疗奠定了基石。