PARP7通过调控芳香烃受体（AHR）信号通路重塑蛋白质组：CRISPR筛选与定量蛋白质组学揭示癌症治疗新靶点

【编辑推荐】本研究通过全基因组CRISPR筛选和定量蛋白质组学，揭示PARP7通过ADP-核糖基化（ADPr）调控AHR信号网络，驱动肺癌细胞稳态。关键发现包括：PARP7抑制剂（PARP7i）与AHR激动剂联用可诱导E3泛素连接酶ASB2上调，降解细胞骨架蛋白filamin A/B；SOCS3缺失与PARP7抑制产生合成致死效应。该研究为癌症靶向治疗和免疫调节提供了新策略。

　　

【基因组水平揭示PARP7抑制剂耐药机制】
全基因组CRISPR筛选在三种肺癌细胞系（HCC44、SKMES1、H838）中鉴定出7个PARP7抑制剂（RBN2397）耐药核心基因：AHR及其结合伴侣ARNT、PARP7自身、MAPK14（p38α）、LCMT1、BMPR1A和PPP2R2A。其中AHR通路占据主导地位，其失活可完全逆转PARP7i的细胞毒性。值得注意的是，LCMT1与PPP2R2A这对调控PP2A磷酸酶活性的组合，显示出最高基因共依赖性，暗示蛋白甲基化修饰与PARP7信号存在交叉调控。

【AHR-PARP7互作驱动蛋白质组重塑】
定量蛋白质组学（18-plex TMT）显示，AHR激动剂tapinarof与PARP7i联用触发"AHR-ome"剧烈重构：

1. 细胞周期阻滞标志物p21（CDKN1A）和p27（CDKN1B）上调10倍以上；
2. E3泛素连接酶ASB2出现16倍爆发式增长，导致其底物filamin A/B蛋白水平断崖式下降（HCC44细胞中filamin A降解率达90%）；
3. 细胞骨架调控蛋白anillin（ANLN）在三株细胞中一致性下调。
   这种独特的"ASB2-filamin"轴破坏，解释了联合治疗对癌细胞迁移和增殖的双重抑制效应。

【SOCS3：PARP7抑制剂的合成致死开关】
CRISPR筛选发现SOCS3是唯一在三株细胞中均出现的敏感性基因。机制研究表明：

1. SOCS3敲除细胞中STAT3酪氨酸磷酸化水平升高2.3倍；
2. PARP7i处理使SOCS3^-/-
   细胞存活率较野生型降低40%；
3. 蛋白质组学揭示SOCS3缺失协同增强PARP7i对干扰素通路（IFIT1/2/3、IRF9）的激活。
   有趣的是，虽然PARP7能ADP-核糖基化雄激素受体（AR），但SOCS3并非其直接修饰靶标，暗示存在间接调控网络。

【AHR-SOCS3信号轴的互惠调控】
深入分析发现PARP7与AHR-SOCS3轴存在双向对话：

1. PARP7抑制上调SOCS3表达（2.1倍），该效应不受AHR拮抗剂CH223191影响；
2. SOCS3缺失反而导致AHR蛋白水平下降35%，伴随AHR靶基因SERPINB2/SERPINE1异常激活；
3. 磷酸化蛋白质组显示p38α（MAPK14）在耐药细胞中特异性活化，与临床肺癌组织芯片数据高度吻合。

【治疗转化潜力与未解之谜】
该研究留下若干关键科学问题：PARP7对AHR的Cys-ADPr修饰具体功能？为何filamin降解仅发生在HCC44细胞？值得注意的是，PARP7抑制剂RBN2397在纳摩尔浓度（IC₅₀
3-8 nM）即可产生显著效果，且与现有临床AHR调节剂tapinarof（已获批用于银屑病）具有协同效应。这种"老药新用"组合策略，为肺癌、卵巢癌等PARP7高表达肿瘤的精准治疗开辟了新路径。

（注：全文严格依据原文实验数据归纳，未添加任何非文献记载的推测性结论）