相分离驱动MAGUKs蛋白亚细胞定位特异性的新机制：网络复杂度超越结合亲和力

来自Chen等的研究团队通过分析突触蛋白PSD-95和MAGI-2，揭示了相分离（phase separation）介导的分子凝聚体形成可改变生物分子相互作用特异性。研究发现，相较于传统认知的结合亲和力，凝聚体内网络复杂度对蛋白亚突触定位（如磷酸化SAPAP的选择性富集）具有更强决定作用，这为理解同源蛋白功能分化提供了全新视角。

　　

同源蛋白为何具有不同功能？这项研究以神经元突触中两种膜相关鸟苷酸激酶（MAGUKs）支架蛋白——PSD-95和MAGI-2为范例，破解了它们在不同亚突触区室分布的谜题。令人惊讶的是，尽管MAGI-2与磷酸化SAPAP的结合亲和力更高，后者却选择性富集在PSD-95形成的凝聚体中。原来，MAGI-2通过相分离形成与PSD-95凝聚体互不相溶的独立 condensates（相分离凝聚体），并能特异性招募突触外N-cadherin–β-catenin黏附复合物。关键突破在于发现：PSD-95凝聚体更高的网络复杂度（network complexity）像"分子社交圈"一样，能超越单纯结合强度决定蛋白定位命运。这一发现颠覆了传统溶液环境下的相互作用认知，为神经突触组织机制及相分离相关疾病研究开辟了新范式。