细胞外ATP通过P2X4R-CaMKII-CREB信号通路上调食欲相关神经肽表达的新机制

本研究揭示了细胞外ATP通过激活下丘脑P2X4受体(P2X4R)，触发CaMKII-CREB信号级联反应，从而上调食欲促进神经肽Agrp和Npy表达的分子机制。韩国大邱庆北科学技术院（DGIST）的Nayoun Kim和Eun-Kyoung Kim团队发现，抑制ATP水解酶ENTPD可维持ATP水平并促进食欲，为代谢性疾病如肥胖的干预提供了新靶点。该成果发表于《Molecular Brain》，为理解能量稳态调控开辟了新视角。

　　

饥饿的分子开关：ATP如何通过下丘脑神经回路调控食欲
在能量代谢的精密调控网络中，下丘脑弓状核（ARC）如同指挥家，通过AGRP/NPY与POMC/CART神经元交响演奏食欲的升降曲。然而，这场音乐会中一个关键乐手——细胞外ATP的作用机制长期成谜。既往研究显示，ATP可被快速水解为具有抑制食欲作用的腺苷，但病理状态下ATP积累的效应却鲜为人知。更引人深思的是，嘌呤能受体P2X4R在AGRP/NPY神经元高度表达，其是否参与能量稳态调控？这些问题成为代谢领域亟待破解的谜题。

韩国大邱庆北科学技术院的研究团队通过系列精巧实验，首次阐明ATP-P2X4R-CaMKII-CREB信号轴是调控食欲的关键通路。研究采用下丘脑原位注射、神经元细胞模型、药理学抑制和基因沉默等技术，结合食物摄入量监测和分子表达分析，系统解析了ATP动态平衡对食欲的双向调控机制。

ATP代谢动态决定食欲调控方向
通过ARC内注射ATP及其水解抑制剂ARL67156的实验揭示：单纯ATP因快速代谢为腺苷而抑制食欲，而ATP+ARL组合通过维持ATP水平，3小时内显著增加食物摄入量和Agrp/Npy表达。这一发现首次证明ATP的代谢速率决定其对食欲的调控方向。

P2X4R是ATP促食欲作用的关键介质
在mHypoE-N41神经元细胞中，ATP+ARL处理使细胞外ATP水平升高2.5倍，同时Agrp/Npy表达上调。受体筛选显示P2X4R是主导嘌呤能受体，其拮抗剂PPADS或基因沉默均可阻断ATP的促食欲效应。

CaMKII-CREB级联传递ATP信号
磷酸化分析发现，ATP+ARL处理诱导CaMKII在10分钟快速磷酸化，继而驱动CREB持续活化达30分钟。这一信号传导可被P2X4R抑制完全阻断，证实了ATP→P2X4R→Ca²⁺
→CaMKII→CREB→Agrp/Npy的完整信号通路。

该研究突破性地揭示了细胞外ATP浓度动态变化通过P2X4R双向调控食欲的分子机制。在生理状态下，ATP快速水解为腺苷维持能量平衡；而在ENTPD功能障碍时，ATP积累通过P2X4R激活促食欲通路，这为解释肥胖等代谢疾病的神经机制提供了新视角。更深远的意义在于，P2X4R-CaMKII-CREB通路的发现为开发精准代谢干预策略提供了潜在靶点，特别是针对下丘脑ATP/腺苷失衡相关疾病的治疗。未来研究需进一步探索该通路在病理条件下的调控机制及其与其它嘌呤受体（如P2Y6R）的交互作用。