综述：环状RNA作为病毒感染治疗模式及克服关键挑战的创新策略

这篇综述深入探讨了环状RNA（circRNA）在病毒感染诊疗中的突破性应用，系统阐述了其作为miRNA海绵、疫苗载体和免疫调节剂的分子机制（如circRNA/miRNA/mRNA轴），并针对体外合成优化、脂质纳米粒（LNP）递送等关键技术挑战提出了创新解决方案。

　　

环状RNA：抗病毒治疗的新星

摘要
环状RNA（circRNA）因其共价闭合环状结构展现出卓越的稳定性，成为对抗病毒感染的革命性武器。这类非编码RNA通过吸附microRNA（miRNA）、调控RNA结合蛋白（RBP）以及编码功能性多肽等机制，在HBV、HCV、流感病毒等感染中发挥关键作用。

1. 引言
circRNA的独特结构使其能抵抗核酸酶降解，在血液中半衰期可达48小时以上。病毒的高突变性使传统疗法屡屡受挫，而circRNA可同时靶向病毒复制周期多个环节——例如工程化circRNA能竞争性结合病毒复制必需的miR-122，使HCV的蛋白合成效率下降70%。

2. 文献检索方法
通过PubMed等数据库系统检索，聚焦circRNA在病毒治疗中的生物标志物功能（如hsa_circ_0004812对HBV的诊断价值）及递送系统优化策略。

3. circRNA抗病毒治疗的创新进展
• 时间轴突破：从1976年在仙台病毒中发现首例病毒circRNA，到2022年circRNA新冠疫苗进入临床试验
• 稳定性优势：circRNA疫苗室温保存两周仍保持90%以上活性，远优于线性mRNA
• 多靶点调控：circVAMP3通过结合流感病毒NP蛋白，使病毒载量降低3个数量级

4. circRNA的生物发生
反向剪接（back-splicing）是circRNA形成的关键步骤，Alu重复序列介导的环化效率比普通序列高8倍。HBV感染可诱导ADAR1介导的RNA编辑，产生促进肝癌的m⁶
A修饰circ-ARL3。

5. circRNA的六大抗病毒应用
5.1 诊断标志物
circRPMS1在EBV相关鼻咽癌中表达量提升15倍，患者血浆检测灵敏度达92%。

5.2 病毒抑制剂
合成circRNA海绵吸附miR-138-5p后，HBV的HBeAg分泌被抑制85%。

5.3 治疗靶点
靶向circLMP2A/miR-3908/TRIM59轴，可使EBV相关胃癌转移率降低60%。

5.4 疫苗开发
编码SARS-CoV-2 RBD的circRNA疫苗在小鼠体内产生交叉中和抗体，对Omicron变异株的IC₅₀
达1:1024。

5.5 免疫调节
circRasGEF1B通过释放miR-21-3p对MITA的抑制，使先天免疫应答强度提升3倍。

5.6 CRISPR/Cas系统联用
CRISPR/Cas9敲除circ-GATAD2A后，H1N1病毒复制所需的VPS34自噬通路活性恢复80%。

6. 挑战与突破策略
6.1 递送系统革新
• 睡美人转座子载体使circRNA持续表达时间延长至28天
• 阳离子脂质体包裹效率达95%，肝靶向性提高10倍

6.2 表达优化
引入tRNA样结构使circRNA产量提升12倍，2'-O-甲基化修饰将半衰期延长至72小时

6.3 安全性控制
PEG化外泌体递送使免疫原性降低90%，深度学习模型预测脱靶率<0.1%

未来展望
随着circRNA合成成本降至$5/μg以下，针对HIV、登革热等病毒的circRNA疗法已进入临床前评估。通过整合单细胞测序和AI设计平台，下一代circRNA药物有望实现"一箭多雕"——同时抑制病毒复制、激活免疫并修复组织损伤。