综述：铁死亡在阿尔茨海默病认知障碍中的作用：机制与治疗潜力

这篇综述聚焦铁死亡（ferroptosis）在阿尔茨海默病（AD）中的关键作用，揭示了铁依赖的脂质过氧化如何通过破坏海马和皮层神经元加剧认知障碍。文章系统梳理了调控基因（如HIF1α、GPX4）、通路（如自噬、mTOR信号）及潜在治疗策略（铁螯合剂、抗氧化疗法），为AD治疗提供了新视角。

　　

铁死亡与阿尔茨海默病认知障碍的机制关联

铁死亡作为一种铁依赖性细胞死亡形式，其核心特征——脂质过氧化和铁代谢紊乱，与阿尔茨海默病（AD）的神经退行性病变高度吻合。AD患者脑内异常积累的亚铁离子（Fe²⁺
）通过芬顿反应催化羟基自由基生成，攻击神经元细胞膜上的多不饱和脂肪酸（PUFAs），导致海马和皮层区域不可逆损伤。这一过程受到谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和溶质载体家族40成员1（SLC40A1/FPN）等关键分子的严格调控。

认知功能衰退的分子推手

铁死亡通过双重机制加速AD认知障碍：一方面，铁过载引发的氧化应激（OS）直接破坏突触可塑性；另一方面，GPX4活性下降导致脂质过氧化物清除能力崩溃，诱发神经元死亡。动物模型研究表明，抑制铁死亡可显著延缓记忆减退，提示其作为治疗窗口的潜力。

靶向干预的曙光与挑战

当前研究聚焦三大治疗方向：

1. 铁螯合剂：如去铁胺，可减少游离Fe²⁺
   ；
2. 抗氧化疗法：通过补充维生素E或激活Nrf2通路增强细胞防御；
3. 基因调控：上调FPN表达以恢复铁稳态。然而，血脑屏障（BBB）穿透性和药物递送效率仍是临床转化的主要瓶颈。

未来展望

铁死亡研究为AD治疗提供了超越Aβ和tau蛋白的新范式。深入探索铁死亡与自噬、mTOR通路的交互作用，或将为开发兼具神经保护与认知改善功能的联合疗法奠定基础。