小胶质细胞SIRT2缺失加剧阿尔茨海默病认知衰退与淀粉样病理的机制研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)治疗中SIRT2全身抑制的副作用问题，通过构建小胶质细胞特异性SIRT2敲除(SIRT2ΔTmem119 )的APP/PS1小鼠模型，发现微环境特异性SIRT2缺失会加速Aβ沉积、促进突触吞噬并损害长时程增强(LTP)，揭示了细胞特异性靶向治疗的重要性。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)的发病机制与治疗策略始终是科学家们关注的焦点。近年来，NAD⁺
依赖性去乙酰化酶Sirtuin 2(SIRT2)因其在衰老和神经退行性疾病中的调控作用而备受关注。尽管多项研究表明全身性SIRT2抑制可改善AD模型小鼠的认知功能并减少淀粉样斑块沉积，但外周SIRT2抑制引发的促炎反应等副作用制约了其临床应用。这种矛盾现象引发了一个关键科学问题：是否可以通过细胞特异性靶向干预实现治疗效果的最大化？

为解答这一问题，来自中国的研究团队构建了基于Tmem119启动子的小胶质细胞条件性SIRT2敲除小鼠模型(SIRT2^ΔTmem119
)，并将其与APP/PS1转基因AD模型杂交。研究采用多学科技术手段，包括：行为学测试评估认知功能；流式细胞术分析小胶质细胞表型；RNA测序解析转录组变化；电生理记录长时程增强(LTP)；以及高分辨率成像定量突触吞噬等。

3.1 小胶质细胞SIRT2缺失的基础表征
研究发现SIRT2^ΔTmem119
小鼠小胶质细胞呈现高度分支化的形态，CD68表达显著增加，但未出现明显的促炎激活。这种"启动但非激活"的表型提示SIRT2缺失可能使小胶质细胞处于功能敏感状态。

3.2 对晚期AD病理的影响
在8月龄APP/PS1小鼠中，小胶质细胞SIRT2缺失未改善认知障碍或淀粉样斑块负荷，表明在疾病晚期阶段靶向干预效果有限。

3.3 对早期AD病理的恶化作用
5月龄APP/PS1-SIRT2^ΔTmem119
小鼠表现出：生存率降低(63% vs 48.3%)；空间学习能力受损；Aβ斑块体积增大；促炎因子IL-1β和IL-6表达上调。特别值得注意的是，小斑块(<50μm)周围的小胶质细胞覆盖率显著降低，提示清除功能受损。

3.5 转录组特征分析
RNA测序揭示SIRT2缺失导致与突触组装相关基因下调，而衰老和AD相关基因上调。这种"加速衰老"的转录特征可能是病理恶化的分子基础。

3.6-3.7 突触功能损害机制
研究观察到：齿状回c-Fos⁺
神经元减少；树突棘形态异常(细棘减少而蘑菇型棘增加)；LTP幅度降低；以及PSD95特异性吞噬增强。这些发现共同构成了"突触完整性破坏"的病理链条。

这项研究的重要发现在于揭示了SIRT2调控的细胞特异性效应：虽然神经元SIRT2抑制可能通过减少Aβ产生发挥保护作用，但小胶质细胞SIRT2缺失会损害Aβ清除功能，并导致突触过度修剪。这种"双刃剑"效应为AD治疗策略提供了重要启示：未来SIRT2靶向治疗必须考虑细胞类型特异性。论文发表于《Brain, Behavior, and Immunity》，为理解神经免疫调控与神经退行性疾病的复杂关系提供了新的理论框架。