慢性社会压力下小鼠死亡率风险的DNA甲基化生物标志物揭示血糖水平与寿命轨迹的关联

这篇研究通过多组学方法揭示了慢性社会压力（LCPS）加速衰老的分子机制，创新性地结合数学模型（MMR/MLR）和神经网络（MLP）分析，发现血糖水平（GLU）与DNA甲基化（DNAm）变化显著相关，并鉴定出Ptp4a3等关键基因靶点，为压力相关代谢紊乱和寿命预测提供了表观遗传学依据。

　　

引言

流行病学研究早已揭示社会压力与加速衰老的关联，但分子机制仍不明确。动物模型中，慢性社会压力（LCPS）能模拟人类低社会经济地位（SES）对健康的负面影响，但缺乏深度数据集支撑机制研究。本研究利用350+只小鼠的纵向数据，通过多组学方法探索压力、健康指标（如血糖GLU）、DNA甲基化（DNAm）与寿命的交互关系。

方法

动物模型：采用C57BL/6J、CD1和Sv129Ev雄性小鼠，通过4周LCPS（含社交挫败）和长期感官接触构建压力模型。表型数据包括攻击行为、体重、体成分和空腹血糖（Accu-chek检测）。
表观遗传分析：肝脏DNAm通过Infinium Mouse Methylation Beadchip检测，284,860个CpG位点纳入分析。
计算模型：

1. 多元回归模型（MMR+MLR）：筛选与DNAm显著相关的健康指标，采用留一法交叉验证，保留MAE/σ<0.5的位点。
2. 神经网络（MLP）：预测剩余寿命，输入向量含时间点和表型数据，输出为死亡时间差（周），通过五折交叉验证评估（MAE=15.5周）。
3. 弹性网络回归：关联DNAm与预测寿命，筛选关键CpG位点。

结果

血糖与DNAm的强关联：MMR模型显示，14月龄血糖（M14_GLU）与77个CpG位点显著相关（AdjP<0.01），远多于16月龄（13个位点）。SUZ12和RNF2（PRC2复合物成员）是主要调控因子，提示血糖波动通过表观遗传修饰影响衰老。
神经网络特征重要性：血糖、品系和体成分（脂肪/瘦体重）是死亡率预测的核心指标。C57BL/6J亚missive小鼠寿命显著缩短（P<0.005），与既往LCPS数据一致。
关键基因与通路：弹性网络回归鉴定出9,364个衰老相关位点，与血糖/品集交集发现32个共享位点，涉及Ptp4a3（阿尔茨海默病相关）、Lrrc3b（肿瘤抑制）和Adgrb1（社交缺陷基因）。

讨论

血糖的核心地位：肝脏DNAm对血糖变化高度敏感，可能反映压力诱导的代谢紊乱。小鼠血糖随年龄下降的模式与人类不同，但M14_GLU的个体差异更显著预测甲基化变异，提示早期代谢变化对长期表观遗传的影响。
表观遗传时钟的线索：SUZ12/RNF2（PRC2）和POLR2A的富集支持甲基化修饰在衰老中的因果作用，与近期提出的“PRC2-AgeIndex”假说呼应。
局限性：缺乏纵向DNAm数据限制了时钟构建，但模型创新性弥补了样本量不足，为未来研究提供框架。

总结

这项研究首次整合计算生物学与深度表型数据，揭示慢性压力通过血糖调控表观遗传进而缩短寿命的机制，为开发干预策略（如靶向Ptp4a3或PRC2）奠定基础。