骨髓微环境源性牛磺酸：白血病代谢驱动的新靶点

Sharma团队揭示骨髓成骨谱系细胞通过CDO1酶合成牛磺酸，被白血病干细胞(LSCs)劫持以激活mTORC1通路并驱动糖酵解，进而抵抗BCL-2抑制剂治疗。该研究通过单细胞测序和CRISPR筛选锁定SLC6A6/TAUT为关键靶点，为靶向微环境代谢的AML治疗提供新策略。

　　

研究背景与科学问题
血液系统恶性肿瘤的复发常始于骨髓，暗示微环境与白血病细胞存在隐秘的代谢共生关系。尽管BCL-2抑制剂Venetoclax革新了急性髓系白血病(AML)治疗，但单核细胞亚型和NRAS突变克隆仍易产生耐药。近年研究发现，骨髓基质细胞可通过递送代谢物（如天冬氨酸）支持白血病细胞存活，但微环境如何动态重塑代谢网络仍不清楚。

哈佛大学医学院团队通过非辐照小鼠模型捕捉到白血病进展中骨髓基质的演化轨迹。单细胞转录组分析揭示，随着疾病从早期向终末期发展，表达半胱氨酸双加氧酶(CDO1)的成骨谱系细胞显著扩增——这种酶正是牛磺酸合成的限速酶。临床数据同步显示，继发性AML和复发患者的基质细胞CDO1表达升高，暗示牛磺酸可能是连接微环境与白血病的代谢枢纽。

关键技术方法
研究整合三大技术体系：①非条件性受体小鼠的单细胞RNA测序绘制基质动态图谱；②LSCs转录组与基质数据构建互作网络；③CRISPR筛选鉴定出牛磺酸转运蛋白SLC6A6/TAUT为LSCs存活的关键依赖。功能验证采用条件性基因敲除（Cdo1^fl/fl
小鼠）和代谢流分析，并利用原代患者样本评估靶向联合治疗效果。

主要研究结果
1. 白血病重塑的基质生态位
对比健康与白血病骨髓发现，成骨谱系细胞占比随疾病进展增加3.2倍，其中CDO1⁺
亚群扩增最显著。互作网络预测这些细胞通过牛磺酸-SLC6A6轴与LSCs通讯。

2. 牛磺酸的代谢劫持机制
CRISPR筛选显示TAUT缺失使LSCs凋亡率升高5倍，而正常造血祖细胞不受影响。机制上，牛磺酸通过激活RAG GTPase-mTORC1轴，使糖酵解关键酶HK2和LDHA表达上调2.4倍，促进Warburg效应。

3. 克服治疗耐药的新策略
Venetoclax耐药克隆的TAUT表达量是敏感组的3.1倍。联合TAUT抑制剂使患者原代细胞集落形成减少68%，且协同下调BCL-2表达。

结论与意义
该研究首次揭示骨髓基质通过CDO1-牛磺酸-TAUT-mTORC1级联反应，为LSCs提供外源性合成代谢动力。这一发现拓展了"代谢偶联"理论在血液肿瘤中的应用，提出三种潜在干预手段：①靶向基质细胞牛磺酸合成；②阻断LSCs的TAUT转运体；③限制富含牛磺酸饮食。由于牛磺酸在人体内安全性明确，相关抑制剂或可快速进入临床转化，为难治性AML提供微环境导向的联合治疗方案。