miR-181a-5p通过PPAR信号通路调控口腔鳞癌脂质代谢的分子机制及临床转化价值

针对口腔鳞癌（OSCC）代谢异质性和治疗抵抗的难题，研究人员通过CRISPR/Cas9构建miR-181a-5p全身敲除小鼠模型，结合多组学分析揭示该miRNA通过PPAR通路调控脂滴合成和免疫微环境，鉴定出CES3/ISG20等诊断标志物，为OSCC的液体活检和靶向治疗提供新策略。

　　

口腔鳞状细胞癌（OSCC）作为头颈部恶性肿瘤的主要亚型，其五年生存率长期停滞在60%左右，代谢重编程和免疫逃逸是治疗失败的核心原因。尤其值得注意的是，肿瘤细胞通过异常激活脂质代谢途径，不仅满足自身能量需求，还促进免疫抑制性微环境形成。然而，调控这一过程的表观遗传机制尚未明确，临床也缺乏针对代谢靶点的有效干预策略。

为破解这一难题，某研究团队在《Journal of Proteomics》发表的最新研究中，创新性地采用CRISPR/Cas9技术构建了miR-181a-5p全身敲除小鼠模型，通过4-硝基喹啉-1-氧化物（4NQO）化学诱导OSCC，结合蛋白质组学和转录组学多维分析，系统阐释了该microRNA通过过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路调控脂质代谢的分子机制。

研究主要运用了三大关键技术：1）基于CRISPR/Cas9的基因编辑构建miR-181a-5p-KO小鼠模型；2）4NQO诱导的原位OSCC建模；3）整合TMT标记定量蛋白质组学和RNA-seq转录组学的多组学分析策略。

Abstract部分研究结果
通过比较敲除组与野生型肿瘤组织，定量蛋白质组学检测到12个PPAR通路关键基因显著上调，包括脂肪酸结合蛋白（FABP4）和脂蛋白脂酶（LPL），证实miR-181a-5p缺失会激活脂滴生物合成。血清标志物分析显示，敲除组Cyfra21^–
1、鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）和干扰素刺激基因20（ISG20）水平升高，与临床肿瘤侵袭性正相关。

Significance部分延伸发现
多组学交叉验证筛选出羧酸酯酶3（CES3）与ISG20组成的诊断标志物组合，对miR-181a-5p缺陷型OSCC亚型诊断特异性达89%。空间转录组分析进一步揭示，敲除模型中肿瘤-间质交界区存在独特的脂代谢重编程特征。

这项研究首次建立了miR-181a-5p-PPAR轴在OSCC代谢调控中的因果关系：该miRNA通过抑制PPAR信号通路，负调控肿瘤细胞脂质蓄积和免疫检查点分子表达。临床转化方面，研究提出的CES3/ISG20蛋白标志物组合为液体活检提供了新靶标，而PPAR通路抑制剂的联合用药策略可能逆转miR-181a-5p缺失导致的放射抵抗。这些发现为开发基于代谢干预的精准治疗体系奠定了理论基础。