大麻二酚通过逆转小胶质细胞激活及保护PV+ 中间神经元与神经元周围网络改善精神分裂症小鼠模型认知功能障碍

针对精神分裂症(SCZ)认知症状治疗难题，巴西研究团队通过慢性NMDAR拮抗剂MK-801诱导的小鼠模型，揭示大麻二酚(CBD)通过5-HT1A /CB2 受体依赖机制逆转记忆损伤、修复γ振荡异常，并首次证实CBD可重建前额叶皮层(mPFC)和海马(vHip)的PV+ 中间神经元及其周围网络(PNNs)，同时抑制小胶质细胞过度激活，为SCZ靶向治疗提供新策略。

　　

精神分裂症(SCZ)作为严重影响认知功能的精神疾病，其治疗始终面临巨大挑战。传统抗精神病药物虽能缓解幻觉等阳性症状，但对记忆衰退等认知障碍束手无策。更棘手的是，现有研究认为SCZ患者大脑中负责神经信息整合的γ波段振荡异常、抑制性中间神经元特别是表达小白蛋白的PV⁺
神经元大量丢失，以及包裹这些神经元的保护网——神经元周围网络(PNNs)的破坏，共同构成了疾病的核心病理特征。而这一切，可能与大脑"清洁工"小胶质细胞的异常激活密切相关。

在此背景下，巴西圣保罗大学的研究团队独辟蹊径，将目光投向大麻植物中的非致幻成分——大麻二酚(CBD)。前期研究已发现CBD能预防N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂MK-801诱发的SCZ样症状，但其能否逆转已形成的病理改变仍是未解之谜。研究团队通过精巧的动物实验设计，首次证实CBD不仅能修复记忆损伤，更能重建受损的神经微环路，相关成果发表在《Brain Research》上。

研究采用慢性MK-801给药建立SCZ小鼠模型，通过新物体识别(NOR)和Y迷宫测试评估记忆功能，结合脑电记录γ振荡功率，采用免疫荧光染色定量PV⁺
神经元和PNNs，并利用离子钙结合蛋白(Iba1)标记小胶质细胞形态学变化。受体阻断实验则明确了5-HT_1A
和CB₂
受体的调控作用。

CBD通过5-HT_1A
受体逆转SCZ样认知障碍
连续14天MK-801处理导致小鼠短时和长时记忆显著受损，前额叶γ振荡功率降低。引人注目的是，后续7天CBD治疗完全逆转这些异常。当使用5-HT_1A
受体阻断剂WAY-100635时，CBD的认知改善作用被完全抵消，而CB₂
受体拮抗剂AM630则无此效果，揭示5-HT_1A
受体是CBD发挥促认知作用的关键靶点。

CBD重建PV⁺
神经元与PNNs的双重保护
在mPFC和vHip脑区，MK-801造成PV⁺
神经元数量锐减40%，其周围的PNNs也大面积破损。CBD治疗后，这两个关键结构的密度均恢复至正常水平。有趣的是，在vHip区，这种保护作用需要同时激活5-HT_1A
和CB₂
受体；而在mPFC区，CBD的神经保护却独立于这两个受体，暗示存在脑区特异性机制。

CBD抑制小胶质细胞异常激活
MK-801处理组小胶质细胞胞体增大、突起缩短，呈现典型的"活化态"。CBD处理后，这些细胞恢复静息状态的分支状形态。与PNNs结果类似，vHip区的小胶质细胞调控依赖双受体系统，而mPFC区则表现出受体非依赖性特点。

这项研究首次系统阐明CBD在SCZ治疗中的多靶点修复机制：不仅通过5-HT_1A
受体快速改善认知功能，更能重塑PV⁺
神经元-PNNs这一关键神经保护系统，同时遏制小胶质细胞的过度激活。特别值得注意的是，CBD对不同脑区病理改变的调控存在明显异质性——在情绪记忆中枢vHip需要双受体协同作用，而在高级认知中枢mPFC则可能通过其他未知通路发挥作用。这一发现为开发精准靶向SCZ不同症状的CBD衍生药物提供了重要理论依据，也为理解脑区间治疗反应差异开辟了新视角。

研究的临床意义尤为突出：当前抗精神病药物对约30%患者无效，且无法修复已受损的神经结构。CBD展现出的"逆转"而非仅"预防"病理改变的能力，使其成为难治性SCZ患者的潜在希望。未来研究可进一步探索CBD与其他抗精神病药物的协同效应，以及其在疾病不同阶段的最佳干预时机，推动SCZ治疗从症状控制向神经修复的范式转变。