Ononin通过SIRT2介导的PKM2去乙酰化调控小胶质细胞糖酵解与炎症反应的机制研究及其在神经病理性疼痛治疗中的潜在价值

本研究针对神经病理性疼痛中小胶质细胞异常激活引发的炎症与糖酵解亢进问题，揭示了天然化合物Ononin通过上调SIRT2表达、促进PKM2 K207位点去乙酰化，从而抑制PKM2蛋白稳定性及糖酵解通路的分子机制。该发现为靶向代谢-炎症轴治疗神经病理性疼痛提供了新策略。

　　

神经病理性疼痛是一种由神经系统损伤引发的慢性疼痛，临床治疗手段有限且易复发。近年研究发现，中枢神经系统中的免疫细胞——小胶质细胞（microglia）的异常激活是疼痛维持的关键因素。当受到刺激时，小胶质细胞会像"哨兵"一样迅速启动炎症反应，同时其能量代谢模式从氧化磷酸化转向糖酵解（glycolysis），这种被称为"沃伯格效应"的代谢重编程（metabolic reprogramming）为炎症反应提供了能量支持。然而，如何精准调控这一过程仍是科学难题。

来自杭州医疗健康科技项目支持的研究团队在《Brain Research》发表论文，首次阐明天然异黄酮苷化合物Ononin通过激活去乙酰化酶SIRT2，特异性靶向糖酵解关键酶PKM2（pyruvate kinase M2）的K207位点去乙酰化，从而破坏PKM2蛋白稳定性，最终抑制小胶质细胞的糖酵解通量和炎症因子释放。这一发现不仅揭示了SIRT2-PKM2轴在神经免疫代谢中的核心作用，还为开发基于天然化合物的神经病理性疼痛治疗策略提供了理论依据。

研究采用三大关键技术：1）LPS诱导的BV2小胶质细胞炎症模型模拟神经病理性疼痛微环境；2）SIRT2基因敲除（shRNA）与过表达实验验证靶点必要性；3）基于GPS-PAL数据库预测结合免疫共沉淀（Co-IP）分析PKM2乙酰化位点。

【Ononin reduces glycolysis and inflammation of microglia】
实验显示40 μM Ononin可显著降低LPS刺激的BV2细胞中乳酸（lactate）和ATP产量，同时抑制IL-6、TNF-α等促炎因子表达。qPCR检测发现SIRT2 mRNA水平上调2.3倍，而糖酵解相关基因HK2、LDHA表达下调。

【SIRT2 mediates PKM2 deacetylation】
通过质谱分析锁定PKM2 K207为关键乙酰化位点。SIRT2敲除导致PKM2乙酰化水平升高1.8倍，半衰期延长至对照组的2.1倍；而过表达SIRT2则使PKM2蛋白降解加速。Co-IP证实SIRT2与PKM2存在直接相互作用。

【Discussion】
该研究创新性发现：1）Ononin通过"SIRT2-PKM2去乙酰化-蛋白降解"级联反应，双重抑制小胶质细胞的代谢重编程和炎症反应；2）K207是PKM2功能调控的新表观遗传修饰位点；3）40 μM Ononin的治疗窗浓度对细胞无毒性。

研究意义在于：1）首次将天然化合物的抗炎作用与代谢调控功能相关联；2）阐明SIRT2通过非组蛋白去乙酰化作用影响能量代谢的新机制；3）为开发兼具抗炎和代谢调节功能的神经病理性疼痛治疗药物提供了先导化合物。需要指出的是，Ononin在动物模型中的疗效及血脑屏障穿透性仍需进一步验证。