重度精神障碍与肺功能及哮喘的遗传重叠揭示共享生物学机制

本研究针对重度精神障碍（SCZ/BIP/AN）与呼吸系统疾病（肺功能FEV1 /FVC、哮喘）的共病现象，通过GWAS（全基因组关联分析）结合MiXeR和cond/conjFDR（条件/联合错误发现率）方法，发现378个共享基因位点，揭示免疫与非免疫机制的差异共享模式，为"肺-脑轴"理论提供遗传学证据，发表于《Brain, Behavior, and Immunity》。

　　

在临床实践中，精神分裂症（SCZ）患者罹患慢性阻塞性肺疾病（COPD）的风险是普通人群的2.7倍，而哮喘儿童日后发生双相情感障碍（BIP）的概率增加70%——这些触目惊心的数据背后，隐藏着怎样的生物学秘密？尽管既往研究将此类共病现象归因于吸烟或糖皮质激素使用等混杂因素，但调整这些变量后关联依然显著。更耐人寻味的是，全基因组关联研究（GWAS）已分别鉴定出287个SCZ和1,020个肺功能相关基因位点，但二者间的遗传对话机制始终迷雾重重。

瑞典卡罗林斯卡医学院团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表的研究，首次系统解构了SCZ、BIP和神经性厌食症（AN）与呼吸表型的遗传共享蓝图。研究者采用三大关键技术：1）基于40万人的GWAS汇总数据，运用LDSC（连锁不平衡评分回归）评估全基因组相关性；2）通过MiXeR模型量化多基因重叠特征；3）采用cond/conjFDR方法在脑、肺等12种组织中定位共享位点。

主要发现

1. 多基因重叠格局：MiXeR显示所有表型对存在400-800个共享变异，其中肺功能与SCZ共享227个位点（含268个精神疾病新位点），哮喘与SCZ共享132个位点。

2. 机制分野：

   • 肺功能相关基因富集于非免疫通路（肌肉发育、锌离子响应）
   • 哮喘相关基因聚焦免疫过程（淋巴细胞活化、JAK-STAT调控）

3. 组织特异性：55个核心基因在肾上腺、肺组织呈现共表达模式，支持"应激-免疫"轴理论——心理压力通过HPA（下丘脑-垂体-肾上腺）轴升高皮质醇，进而抑制Th1细胞免疫；而肺部炎症因子又可反哺脑部神经炎症。

这项研究颠覆了传统认知：首先，证实遗传共享远超预期（仅SCZ-哮喘就有244个呼吸表型新位点）；其次，揭示肺功能与精神障碍的关联独立于经典免疫通路。这些发现不仅为开发靶向肺-脑轴的新型干预策略（如调节JAK-STAT信号）提供路线图，更提示临床需警惕精神障碍患者的肺功能监测。正如作者Zheng-An Lu强调，该研究架起了精神医学与呼吸病学间的遗传学桥梁，为理解身心交互提供了分子层面的解码器。