产前母体免疫激活(poly(I:C))而非母体照料改变导致神经发育障碍大鼠模型子代行为与认知缺陷

为解决神经发育障碍(NDD)认知缺陷的发病机制问题，曼彻斯特大学团队通过交叉抚育设计的大鼠模型，揭示了产前母体免疫激活(MIA)诱导的TNFα炎症反应（而非产后母体行为改变）是导致子代认知灵活性缺陷的关键因素。该研究为NDD的早期干预提供了新靶点，发表于《Brain, Behavior, and Immunity》。

　　

神经发育障碍(NDD)如精神分裂症，被认为是遗传与环境因素(GxE)交互作用的结果。其中，母体免疫激活(MIA)是明确的环境风险因素，但产前炎症反应与产后母体照料行为对子代认知影响的相对贡献尚不明确。这一科学问题的解答，对理解NDD发病机制和开发靶向治疗策略至关重要。

曼彻斯特大学的研究团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表了一项开创性研究。他们采用分窝交叉抚育设计，在验证过的大鼠MIA模型中，系统评估了产前poly(I:C)暴露和产后母体照料对子代发育的独立影响。研究发现，产前MIA通过母体TNFα炎症反应（而非产后母体行为改变）程序化了子代认知灵活性缺陷，并首次证明早期超声发声(USV)表型聚类可预测成年社交缺陷。

研究采用四项关键技术：1) 妊娠第15天(GD15)注射poly(I:C)建立MIA模型并检测母体TNFα；2) 产后第1天(PD1)实施分窝交叉抚育；3) 自动化超声发声分析系统(MUPET)量化子代USV特征；4) 注意力定势转移任务(ASST)评估成年认知灵活性。

母体反应与子代发育
研究证实GD15 poly(I:C)处理显著升高母体血浆TNFα，导致母体体重持续下降至GD21，但不影响窝产仔数或性别比例。产前MIA暴露的子代在PD6-14表现出USV音节数和发声时间增加，且母体哺乳行为增强，这些效应均独立于交叉抚育。

认知功能评估
核心发现显示：1) 产前（而非产后）MIA选择性地损害PD100子代在ASST中的外维定势转移(EDS)表现，表现为完成EDS阶段所需试验数增加和错误率升高；2) 该缺陷在两性中均存在，且与前额叶皮层(PFC)GABA能蛋白(GAD67/PVALB)表达无关；3) 社会互动(SI)测试中，仅PD35雄性交叉抚育组(MVX)出现复合社交评分降低。

表型聚类预测
基于PD10 USV特征的聚类分析识别出三个子群：低USV组(1)成年后表现"亲社会"行为，高USV组(3)则显著"反社会"。这种预测关系在传统分组分析中被掩盖，凸显表型分层在NDD风险识别中的价值。

这项研究首次在大鼠模型中明确：产前MIA诱导的母体炎症反应（特别是TNFα）是程序化子代认知灵活性缺陷的主要因素，而产后母体照料改变不产生显著影响。研究创新性地采用USV表型聚类，为早期识别NDD高风险个体提供了可量化指标。尽管PFC GABA能系统未显示改变，但研究者建议未来应结合光遗传学等技术探究神经环路机制，并关注物种差异（如大鼠与小鼠GAD67表达差异）。这些发现为开发针对产前炎症的干预策略提供了重要依据，同时强调需要建立更精细的母体-胎儿-子代多组学数据库以解析MIA的分子机制。