鼻腔-脑靶向递送CCR5拮抗剂重塑小胶质细胞-神经元轴失调并改善创伤后认知功能

创伤性脑损伤（TBI）后小胶质细胞-神经元轴失调是认知障碍的关键机制。天津某研究团队开发了一种鼻腔递送的TAT-乳铁蛋白（Lf）双修饰壳聚糖纳米粒（DA@LT NPs），通过靶向抑制CCR5信号通路，显著减轻神经炎症、促进M2型小胶质细胞极化并改善TBI小鼠运动与认知功能。该研究为突破血脑屏障（BBB）限制提供了非侵入性治疗新策略。

　　

每年全球约7000万人遭受创伤性脑损伤（TBI），其引发的认知障碍和神经退行性疾病至今缺乏有效治疗手段。问题的核心在于血脑屏障（BBB）阻碍药物递送，而小胶质细胞-神经元轴中CCR5信号通路的过度激活会加剧神经炎症。尽管CCR5肽类拮抗剂DAPTA具有治疗潜力，但传统给药方式难以突破BBB且缺乏神经元靶向性。

天津某研究团队在《Biomaterials》发表的研究中，创新性地构建了鼻腔-脑递送纳米平台。通过离子凝胶法制备TAT和乳铁蛋白（Lf）双修饰的壳聚糖纳米粒（DA@LT NPs），结合体外穿透实验、TBI小鼠模型行为学测试及分子生物学分析，证实该体系能高效跨越鼻黏膜屏障，经三叉神经和嗅神经通路靶向递送DAPTA至脑部。

主要技术方法

1. 离子凝胶法构建DAPTA负载的壳聚糖纳米粒（DA NPs），通过SPDP交联TAT和Lf形成DA@LT NPs
2. 透射电镜（TEM）和动态光散射（DLS）表征纳米粒理化性质
3. 离体鼻腔黏膜渗透实验和体内荧光成像验证神经通路转运
4. TBI小鼠模型评估Morris水迷宫等行为学改善
5. 免疫荧光和Western blot分析M1/M2小胶质细胞标志物（iNOS/Arg-1）及神经元焦亡相关蛋白（GSDMD-N）

研究结果

1. 纳米粒构建与表征
   DA@LT NPs呈现均匀球形（粒径~180 nm），载药量达18.7%，TAT和Lf修饰使黏液渗透效率提升2.3倍，并能特异性结合神经元表面Lf受体（LfR）。

2. 鼻腔-脑递送效率
   荧光标记显示DA@LT NPs给药6小时后脑部蓄积量是普通纳米粒的4.8倍，主要经三叉神经和嗅神经通路转运，避开BBB限制。

3. 神经炎症调控
   TBI小鼠模型中，DA@LT NPs使促炎因子（IL-1β、TNF-α）降低67%，同时促进M2型小胶质细胞极化（Arg-1⁺
   细胞增加3.1倍），显著抑制神经元焦亡关键蛋白GSDMD-N的表达。

4. 行为学改善
   治疗组小鼠在Morris水迷宫中逃避潜伏期缩短58%，平台穿越次数增加3倍，运动协调能力（转棒测试）恢复至正常水平82%。

结论与意义
该研究首次实现CCR5拮抗剂的非侵入性靶向递送，通过三重机制发挥作用：① TAT增强黏膜和神经穿透性；② Lf介导神经元特异性摄取；③ DAPTA阻断CCR5/CCL5轴逆转神经炎症微环境。这种"纳米载体-靶向配体-信号通路"协同策略为TBI后认知障碍治疗提供了转化医学新范式，其鼻腔递送技术还可拓展至其他中枢神经系统疾病治疗领域。作者Yi Li、Pengcheng Zhang等强调，未来需进一步验证该体系在灵长类动物中的安全性和长期疗效。