幼年期疼痛通过抑制海马神经发生增加成年小鼠焦虑样行为的易感性

本研究针对幼年期疼痛如何长期影响成年后焦虑样行为易感性的机制问题，通过建立CFA重复注射联合急性束缚应激(ARS)的双重打击模型，首次揭示幼年疼痛通过激活小胶质细胞、促炎因子释放及抑制腹侧齿状回(vDG)神经发生(Nestin+ /DCX+ 细胞减少)，导致成年期焦虑样行为易感性增加，而Neurodazine干预可逆转该效应，为青少年疼痛管理提供新靶点。

　　

研究背景与意义
疼痛不仅是感官体验，更是可能重塑神经系统的生物学事件。在神经系统发育关键期——幼年阶段，疼痛刺激如同在未干的水泥上刻下印记，可能永久改变大脑的"建筑结构"。临床观察发现，经历手术或慢性疼痛的儿童成年后更易出现焦虑障碍，但这一现象背后的神经生物学机制始终成谜。山东第一医科大学的研究团队将目光投向海马区——这个同时掌管情绪调节和神经发生(neurogenesis)的脑区，提出大胆假设：幼年疼痛是否通过干扰新生神经元的"生产线"，埋下成年焦虑的种子？

关键技术方法
研究采用双重打击模型：在出生后21-29天(P21-P29)小鼠中重复注射完全弗氏佐剂(CFA)诱导炎症性疼痛，成年期(P90)施加30分钟急性束缚应激(ARS)。通过von Frey纤维丝测痛仪和Hargreaves热板评估痛觉敏感度；利用高架十字迷宫和旷场实验检测焦虑样行为；采用免疫荧光标记神经前体细胞标志物Nestin和未成熟神经元标志物双皮质素(DCX)；通过ELISA检测白介素-1β(IL-1β)等促炎因子水平。

主要研究结果

1. 幼年期CFA注射成功建立疼痛模型
机械缩足阈值(PWMT)和热缩足潜伏期(PWTL)检测显示，CFA组小鼠从P21开始出现显著痛觉过敏，持续至P29，证实幼年期疼痛模型构建成功。

2. 幼年疼痛增强成年期应激敏感性
经历CFA处理的成年小鼠在亚阈值ARS刺激下，表现出典型焦虑样行为：在高架十字迷宫中开放臂停留时间减少35%，旷场中央区探索时间下降42%，而单纯ARS处理对照组无此现象，证实"疼痛记忆"可长期储存。

3. 海马神经炎症-神经发生轴失调
免疫荧光显示CFA组腹侧齿状回(vDG)区域出现：

• 小胶质细胞激活形态学改变（胞体增大、突起缩短）
• Nestin⁺
  神经前体细胞密度降低58%
• DCX⁺
  未成熟神经元荧光强度下降47%
  ELISA检测发现IL-1β水平升高2.3倍，形成"炎症-神经发生抑制"恶性循环。

4. Neurodazine的干预效应
该神经保护剂处理可：

• 使vDG区DCX⁺
  细胞数量恢复至对照组85%
• 完全逆转CFA诱导的开放臂探索时间减少
• 降低小胶质细胞激活评分达62%

结论与展望
该研究首次阐明幼年期疼痛通过"小胶质细胞激活-促炎因子释放-神经发生抑制"级联反应，编程成年期应激敏感性增加的神经生物学机制。特别值得注意的是：

1. 时间特异性：疼痛刺激必须发生在神经发生旺盛的幼年期(P21-29相当于人类6-12岁)才产生持久影响；
2. 空间特异性：腹侧而非背侧海马神经发生受损是关键；
3. 可逆窗口：Neurodazine在疼痛期干预可重塑神经发生微环境。

这项发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》的研究，不仅为"疼痛记忆"理论提供细胞水平证据，更提示针对海马神经发生的早期干预，可能是预防儿童疼痛后遗情绪障碍的新策略。未来研究可进一步探索：

• 特定促炎因子(如IL-1β)在神经前体细胞凋亡中的直接作用
• Neurodazine是否通过血脑屏障直接作用于神经干细胞
• 临床转化可能性：儿童镇痛方案是否需要联合抗炎或促神经发生药物