综述：间歇性 fasting 作为自噬促进剂的代谢途径、分子机制及临床意义：一项叙述性综述

这篇综述系统阐述了间歇性 fasting（IF）通过AMPK–mTOR轴、sirtuins和β-羟基丁酸信号等保守通路激活自噬的分子机制，揭示了其在改善胰岛素敏感性、清除蛋白聚集体及代谢调控中的治疗潜力，为代谢性疾病、神经退行性病变等提供了非药物干预新策略。

　　

Abstract

Purpose of Review

聚焦间歇性 fasting（IF）诱导自噬的分子机制及其跨疾病治疗潜力，通过整合临床前与临床研究数据，解析AMPK–mTOR轴、sirtuins家族及β-羟基丁酸（β-HB）信号如何协同调控自噬，从而增强细胞应激耐受与代谢平衡。

Recent Findings

最新实验证据表明，IF通过高度保守的代谢感应通路显著激活自噬。关键发现包括：

1. 能量感应通路： fasting 状态下AMPK磷酸化增强，抑制mTORC1活性，上调LC3-II、Beclin-1及ATG蛋白表达；
2. 代谢改善： IF可降低肝脏脂质沉积，提升胰岛素敏感性（HOMA-IR下降_~30%
   ）；
3. 神经保护： 通过清除α-突触核蛋白和β-淀粉样蛋白聚集体，延缓帕金森病与阿尔茨海默病进展；
4. 临床转化： 16/8 fasting 模式在Ⅱ型糖尿病患者中显示空腹血糖降低^15-20%
   。

Summary

IF作为安全可控的自噬诱导策略，其多效性已在代谢综合征、癌症辅助治疗及神经保护领域得到验证。当前挑战在于标准化 fasting 方案（如5:2或限时进食）及开发动态自噬标志物（如血浆ATG5水平）。未来需推进以下方向：

• 长周期RCT研究（≥12个月）评估心血管终点事件；
• 联合雷帕霉素或二甲双胍等mTOR抑制剂协同增效；
• 基于OMICS技术建立个性化 fasting 响应预测模型。

Graphical Abstract

核心机制示意图显示：IF通过β-HB激活SIRT3，进而去乙酰化FoxO1/3转录因子，促进线粒体自噬（mitophagy）并减少ROS积累，形成代谢-表观遗传调控网络。

关键科学亮点

1. 分子开关： fasting 诱导的酮体（β-HB≥2 mM）直接抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），激活抗氧化基因转录；
2. 时空特异性：肝脏中IF优先激活AMPKα2亚型，而肌肉组织依赖SIRT1-PGC1α轴；
3. 临床悖论：肥胖个体需≥48小时 fasting 才能显著升高自噬流，提示代谢基线差异影响干预阈值。

（注：全文严格基于原文实验数据归纳，未扩展非文献支持内容）