TANGO2通过结合αB晶状体蛋白调控中间纤维组装缺陷导致线粒体网络紊乱与心肌病变的分子机制

本研究针对TANGO2基因突变引发的代谢危象与心肌病变，通过构建TANGO2基因敲除模型，首次揭示其通过结合αB晶状体蛋白(CRYAB)维持中间纤维蛋白desmin稳定性，从而调控线粒体形态与OXPHOS功能。该发现为TANGO2缺乏症(TDD)提供了新的治疗靶点，并将该疾病归类为desminopathy亚型。

　　

在生命科学领域，TANGO2基因突变引发的代谢紊乱综合征长期困扰着研究人员。这种被称为TANGO2缺乏症(TDD)的遗传疾病，表现为发育迟缓、应激性横纹肌溶解和致命性心律失常，但其分子机制始终成谜。更令人困惑的是，尽管TANGO2被报道与高尔基体、内质网和线粒体等多种细胞器相关，其确切功能却如同蒙着面纱，而维生素B5对部分患者的缓解效果也缺乏合理解释。

西澳大利亚大学和澳大利亚国立大学的研究团队在《Nature Communications》发表的研究，如同拨云见日般揭开了这一谜团。通过构建人类细胞和小鼠的TANGO2敲除模型，结合多组学分析，研究人员发现TANGO2缺陷会导致线粒体网络破碎化，形成独特的杯状结构，并显著降低氧化磷酸化(OXPHOS)复合体活性。令人惊讶的是，这些线粒体异常竟是源于中间纤维系统的崩溃——TANGO2直接结合小热休克蛋白αB晶状体蛋白(CRYAB)，共同维持desmin中间纤维的稳定组装。当这种保护机制失效时，小鼠表现出与人类患者高度一致的心肌肥大、骨骼肌功能障碍和糖代谢异常，完美模拟了典型的desminopathy病理特征。

研究采用了多项关键技术：CRISPR/Cas9基因编辑构建TANGO2敲除模型、酵母双杂交筛选互作蛋白、聚焦离子束扫描电镜(FIB-SEM)三维重建线粒体形态、邻近标记技术(BioID)解析CRYAB相互作用组，以及质谱为基础的蛋白质组学和糖组学分析。患者来源的成纤维细胞（携带exons 3-9缺失突变）为临床相关性提供了直接证据。

"TANGO2维持线粒体网络与OXPHOS生物合成"部分揭示，敲除TANGO2导致线粒体DNA编码的COXII等OXPHOS亚基减少50%，膜电位下降30%，并伴随mtDNA拷贝数代偿性增加。在"多组学分析揭示TANGO2对细胞器与细胞骨架的关键作用"中，转录组显示3950个基因下调（主要涉及细胞黏附与糖胺聚糖结合），而糖组学发现双分叉N-糖链增加2倍，提示糖基化异常可能加剧蛋白功能障碍。

"TANGO2缺失引发心肌病与代谢紊乱"的小鼠实验显示，高脂饮食会加剧心脏肥大（左室后壁厚度增加26%），同时出现线粒体嵴结构紊乱。最关键的突破出现在"TANGO2直接结合αB晶状体蛋白"部分：体外实验证明TANGO2能以7.2μM亲和力结合CRYAB（比血红素强6倍），并在44°C高温下仍能维持desmin可溶性，而致病突变CRYAB-R120G则完全破坏这种相互作用。

这项研究不仅将TDD重新定义为CRYAB-desmin通路障碍的新型代谢性肌病，更提供了治疗新思路——调节中间纤维动力学可能比补充维生素B5更能从根本上改善患者预后。如同拼图的最后一块，TANGO2在细胞骨架-线粒体对话中的核心地位终于清晰呈现，为众多无法解释的中间纤维相关疾病开辟了全新的研究方向。