综述：从天然受体到合成受体的转变：拓宽T细胞工程及其他领域的应用

这篇综述系统探讨了T细胞免疫疗法从天然TCR生物学到合成受体（如CAR和TCR-like受体）的演进，重点解析了工程化策略如何通过整合信号传导模块（如ITAM、CD28/4-1BB共刺激域）和基因编辑技术（CRISPR-Cas9）增强疗效，并拓展至肿瘤、病毒感染、自身免疫病等治疗领域。

　　

引言

T细胞在抵御感染和癌症中发挥核心作用，其特异性识别依赖于T细胞受体（TCR）与肽-MHC（pMHC）复合物的结合。TCR触发后，通过CD3亚基的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）启动信号级联，驱动T细胞增殖和效应功能。这一过程涉及膜蛋白、胞内信号分子和转录因子的协同作用，形成经典的"三信号模型"：抗原识别（信号1）、共刺激（信号2）和细胞因子（信号3）。

天然受体：T细胞激活的关键驱动因素

TCR-CD3复合物
TCR-CD3通过ITAM磷酸化传递信号，其机制包括聚集模型、分离模型和机械传感模型。CD3_ζ
含3个ITAM，而CD3_γ
、_δ
、_ε
各含1个，共10个ITAM可招募ZAP-70，激活下游LAT-SLP-76复合物，调控NFAT、NF-κB和AP-1通路。

共刺激受体
CD28通过YMNM和PYAP基序激活PI3K-AKT通路，促进IL-2分泌和Bcl-x_L
表达；4-1BB（CD137）通过TRAF激活非经典NF-κB，增强记忆T细胞存活。两者协同降低TCR激活阈值，但CD28在初始T细胞中更关键，而4-1BB在效应CD8⁺
T细胞中优势显著。

细胞因子受体
IL-2、IL-15等通过JAK-STAT通路调控T细胞分化。IL-15能维持记忆T细胞代谢（OXPHOS），而IL-10可逆转耗竭T细胞的代谢缺陷。TNF超家族（如4-1BBL）和趋化因子（如CXCR5）进一步调节免疫微环境。

合成受体：借鉴天然受体的设计原则

CAR的进化
第一代CAR仅含CD3_ζ
信号域，第二代加入CD28或4-1BB共刺激域，第三代则整合双共刺激域（如CD28+4-1BB）。临床数据显示，第二代CAR-T（如靶向CD19）在血液瘤中疗效显著，但实体瘤中易耗竭。

CD3-ITAM的改造
突变CD3_ζ
的ITAM（如1XX或XX3）可调节信号强度。将scFv融合至CD3_ε
（如EB61）能通过液相分离形成稳定免疫突触，减少内吞。

共刺激域优化
OX40共刺激可上调抗凋亡蛋白，而CSR（如PD1-CD28）能将抑制信号转化为激活信号。逻辑门控设计（如LINK-CAR）通过布尔运算提高靶向安全性。

细胞因子武装
"装甲型"CAR-T（第四代）分泌IL-15或IL-21可增强持久性，但需警惕CRS风险。正交IL-2R_β
（如IL-2R_β
-ECD-IL-9R-ICD）可实现选择性激活。

新兴的TCR样合成受体

TAC与TRuC
TAC通过CD3结合域耦合内源性TCR，而TRuC（如ε-TRuC）将scFv直接融合至TCR亚基，保留天然信号架构，在实体瘤中显示更优浸润性。

STAR与HIT
STAR将scFv插入突变TCR_α
/_β
恒定区，避免与内源TCR错配；HIT通过TRAC位点整合实现HLA非依赖识别，两者均显示低抗原密度下的高敏感性。

挑战与展望

耐药性与毒性
CD19^-
复发和CRS/ICANS是主要障碍。基因编辑（如敲除PD-1或GM-CSF）可改善安全性，而通用型CAR-T（敲除TRAC/B2M）正探索异体应用。

跨疾病应用
CAAR-T（如靶向Dsg3）治疗天疱疮，BCMA-CAR-T用于神经自身免疫病，FAP-CAR-T可逆转心脏纤维化。衰老相关疾病中，uPAR-CAR-T能清除衰老细胞。

多细胞联用策略
γδ T细胞（如Vy9Vδ2）具有天然抗肿瘤性，CAR-Treg（如A2-CAR）可抑制GVHD。CAR-NK（如CD19-CAR-NK）和CAR-巨噬细胞（如HER2-CAR-M）通过不同机制协同增效。

综上，合成受体工程正推动T细胞疗法从癌症向更广疾病领域拓展，而模块化设计和组合策略将开启精准免疫治疗新时代。