双等位基因SH2B3种系变异导致新生儿骨髓增殖性疾病及多系统受累的临床特征与机制研究

本研究针对SH2B3基因变异相关疾病的临床表型不明确问题，由国际多中心团队开展回顾性研究，揭示了双等位/杂合缺失型SH2B3种系变异与新生儿骨髓增殖性疾病（MPD）及儿童期血小板增多、生长迟缓、神经系统异常和自身免疫疾病的多系统关联。通过遗传学分析和结构预测，证实SH2B3功能缺失（LoF）通过干扰JAK-STAT通路驱动髓系异常增殖，为这类罕见疾病的诊断和管理提供了重要依据。成果发表于《European Journal of Human Genetics》。

　　

在新生儿血液学领域，骨髓增殖性疾病（MPD）常与唐氏综合征或努南综合征等遗传病相关，但仍有大量病例病因不明。近年来，SH2B3基因（编码JAK-STAT通路负调控因子LNK蛋白）的种系变异逐渐进入研究者视野——这个"刹车失灵"的分子机制如何引发从新生儿MPD到多系统异常的复杂表型？来自匈牙利、意大利、德国等9个中心的联合团队在《European Journal of Human Genetics》发表的研究，首次系统描绘了SH2B3相关疾病的完整临床图谱。

研究团队采用多中心回顾性队列设计，纳入10例携带双等位或造血细胞杂合缺失（LOH）的SH2B3种系变异患儿。通过全外显子测序分析变异特征，结合Chimera软件预测蛋白结构影响，并追踪患者从新生儿期至成年（最长随访30年）的血液学参数及多系统表现。值得注意的是，8例患者的确诊样本涵盖毛囊、口腔黏膜等多组织，确保区分种系与体细胞变异。

遗传变异特征
在8例双等位和2例造血细胞LOH患者中，鉴定出5个新型SH2B3变异（如p.Glu395Lys）。所有错义变异均位于SH2结构域关键位点（如Arg392、Glu400），结构模拟显示这些突变会破坏SH2B3与JAK2磷酸化酪氨酸的结合，导致JAK-STAT信号失控。值得注意的是，2例杂合变异患者通过造血细胞LOH机制达到功能性双等位基因失活，提示早期造血克隆选择压力。

血液学表现
8例新生儿MPD患者呈现典型三联征：白细胞增高（中位93×10⁹
/L）、外周血髓系前体细胞和脾肿大，但骨髓原始细胞<9%。不同于经典幼年型粒单核细胞白血病（JMML），这些病例伴显著巨核细胞异常增生。6例初始血小板减少者后续均发展为持续性血小板增多（700-1160×10⁹
/L），其中1例因骨髓纤维化接受造血干细胞移植（HSCT）。另2例以孤立性血小板增多为首发表现，揭示SH2B3变异存在年龄依赖性表型差异。

多系统受累
80%患者存在宫内生长受限（IUGR，中位出生体重2000g），6例出现神经发育迟缓，2例成年后发生多发性硬化、自身免疫性甲状腺炎等疾病。家系分析发现1例携带杂合变异的母亲有JAK2阴性血小板增多合并克罗恩病，提示单等位变异也可能导致迟发表型。

这项研究确立了SH2B3双等位失活作为一种新型综合征的分子基础，其临床历程可分为三个阶段：新生儿MPD（JAK-STAT通路过度活化）→儿童期血小板增多（巨核细胞分化失调）→青少年自身免疫疾病（免疫耐受缺陷）。该发现不仅为不明原因新生儿MPD提供了诊断路径，更揭示了SH2B3在跨系统发育中的多重调控作用。研究者建议对这类患者实施长期随访，监测血液学进展和自身免疫风险，并为靶向JAK抑制剂（如ruxolitinib）的临床应用提供了理论依据。