乌梅丸通过调控肠-脑-微生物轴缓解多巴胺神经元损伤诱导的小鼠帕金森病

针对帕金森病(PD)现有疗法仅能缓解症状且长期使用易产生耐药性的临床困境，昆明医科大学团队开展乌梅丸(WMP)干预研究。通过6-OHDA诱导的PD小鼠模型和LPS刺激的BV2小胶质细胞实验，发现WMP能显著改善运动功能障碍，增加TH+ 细胞数量，调节肠道菌群组成（降低促炎菌Bacteroides，上调抗炎菌Roseburia），并调控L-色氨酸代谢。该研究为PD治疗提供了通过肠-脑轴干预的新策略，相关成果发表于《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》。

　　

帕金森病作为仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，全球患者已超600万且预计未来将翻倍。该病以黑质多巴胺能神经元进行性丢失和α-突触核蛋白聚集为特征，临床表现为震颤、肌强直等运动症状及认知障碍等非运动症状。尽管左旋多巴等药物能暂时缓解症状，但无法阻止疾病进展，且长期使用会导致疗效减退和运动并发症。近年来，肠道菌群失调与PD的关联备受关注，研究发现PD患者肠道中促炎菌增加而抗炎菌减少，这种"肠-脑对话"的异常可能通过神经炎症、代谢紊乱等机制加剧神经退行性病变。

在此背景下，昆明医科大学的研究团队将目光投向了传统中药乌梅丸(WMP)。这个由乌梅(30%)、黄连(25%)、当归(20%)、人参(15%)和干姜(10%)组成的复方制剂，既往研究显示其具有抗炎和免疫调节作用。研究人员假设WMP可能通过调节"肠-脑-微生物轴"来改善PD病理进程，为此开展了一系列实验验证。

研究采用LPS诱导的BV2小胶质细胞炎症模型和6-OHDA诱导的PD小鼠模型。通过CCK-8法测定细胞活力，ELISA检测炎症因子(IL-6、TNF-α、IL-10)，行为学测试(爬杆、转棒、圆筒实验)评估运动功能，免疫组化和Western blot分析TH蛋白表达，并结合16S rRNA测序和代谢组学分析肠道菌群与脑代谢物的变化。

【3.1 WMP有效逆转LPS诱导的BV2细胞炎症】实验显示LPS对BV2细胞的IC₅₀
为9.5 μg/mL。WMP处理显著提升LPS损伤的细胞活力(83.33-125 μg/mL组)，降低促炎因子IL-6、TNF-α水平，同时增加抗炎因子IL-10分泌。

【3.2 WMP改善PD症状】行为学测试表明，PD模型组小鼠爬杆时间延长、转棒停留时间缩短、前肢触壁次数减少(p<0.01)。WMP干预后，这些运动功能障碍均得到显著改善(p<0.01)。

【3.3 WMP保护黑质多巴胺能神经元】免疫组化显示PD组右侧黑质TH⁺
细胞显著减少，而WMP治疗组双侧TH表达趋于平衡。Western blot和ELISA证实WMP可提升脑内TH蛋白和多巴胺水平(p<0.01)。

【3.4-3.5 肠道菌群整体分析】PD模型组表现出OTUs总数减少和菌群结构改变。特别值得注意的是，促炎菌Bacteroides和Alloprevotella在PD组富集，而抗炎菌Lachnospiraceae_NK4A136_group和Roseburia在WMP治疗组显著增加。功能预测显示PD状态促进发酵相关菌群，而WMP治疗增强木聚糖降解菌群。

【3.6 代谢组学与菌群关联分析】关键发现包括：PD组L-色氨酸(神经毒性代谢物前体)水平升高而WMP组恢复正常；抗炎代谢物Bambuterol在治疗组增加；胆固醇代谢相关菌Coprostanoligene在PD组异常富集。网络分析揭示了Peptococcus等菌属与腺苷3′,5′-二磷酸等代谢物的显著关联。

讨论部分深入阐释了这些发现的科学意义。PD患者常见肠道菌群紊乱，如抗炎菌Roseburia减少和SCFAs(短链脂肪酸)产生受损，这与神经炎症加剧相关。WMP通过多重机制发挥作用：①调节菌群平衡，减少促炎菌Bacteroides(与TNF-α分泌相关)；②恢复SCFAs产生菌如Lachnospiraceae；③调控色氨酸-犬尿氨酸代谢通路，可能通过抑制限速酶IDO1减少神经毒性代谢物；④抑制TLR4/NF-κB信号通路减轻神经炎症。这些作用共同维护了肠-脑轴稳态，为PD治疗提供了新视角。

该研究的创新性在于首次系统阐明WMP通过"肠-脑-微生物轴"多维调控改善PD的机制，将传统中药与现代神经科学理论相结合。局限性在于仅使用雄性小鼠，未来需纳入雌性模型和患者来源细胞验证。临床转化方面，WMP的菌群调节作用提示其或可作为现有PD疗法的补充策略，尤其对伴有肠道功能障碍的患者可能更具优势。

这项由Zuowen Zhang等学者完成的研究，不仅为理解PD的肠-脑轴机制提供了新证据，也为开发基于菌群干预的神经保护策略开辟了道路。相关成果发表在《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》，得到重庆市自然科学基金(cstc2021jcyj-msxmX0856)和江津区科技计划项目(Y2023019)的资助。随着对"微生物-肠-脑轴"认识的深入，WMP这类具有多靶点调节特性的传统中药，有望在神经退行性疾病领域发挥更大价值。